168623. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-(alfa-karboxi-fenilacetilamido)- 7-metoxi-3- tetrazolitiometil- 3-cefem- 4- karbonsavszármazékok előállítására

7 168623 7ß-amino-7<x-metoxi-cefalosporin-eszter a szerves fázisból szokásos módon kinyerhető. Az intermedier redukciós termék enyhén savas hasítását előnyösebben szilikagél jelenlétében folytatjuk le. Az előnyösebb hasítási módszer szerint az intermedier redukciós terméket megfelelő oldószerben, például klórozott szénhidrogénben, mint kloroformban vagy metilén-kloridban; észterben, mint etil-acetátban; ketonban, mint acetonban vagy metil-izobutil-ketonban; éterben, mint tetrahidrofuránban vagy dioxánban; vagy bármely alkalmas oldószerben oldjuk. A szilikagélt ezután a kapott oldathoz adjuk, az oldatot mintegy 2 óra hosszat keverjük és szűrjük. A szilikagélt a szűrőn mossuk, majd a szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük és vákuumban szárazra bepároljuk. Az eljárással a kívánt 7ß-amino-7a-metoxi-cefalosporin-esztert kapjuk. Más eljárásváltozattal a redukált terméket szilikagéllel töltött oszlopon lehet átfolyatni ellenőrzött körülmények között olyan sebességgel, hogy a redukált termék hasításával a kívánt terméket kapjuk. A találmány szerinti vegyületek szintézisének következő lépése az előző reakcióban kapott 7ß-amino-7a-metoxi-cefalosporin-észter acilezése. A 7ß-amino-szubsztituens acilezése a szokásos acilezési eljárásokkal könnyen elvégezhető. Ehhez az eljáráshoz általában acilezőszerként aktivált savat, mint savhalogenidet, savanhidridet vagy aktivált észtert alkalmazunk. Az acilezés magával a sav alkalmazásával is lefolytatható, ha ezt bármely szokásosan használt peptid-kapcsolóreagenssel együtt alkalmazzuk. Bármely esetben, az alkalmazott különleges acilezőszer a XII általános képletű csoportot tartalmazó vegyület, melyben R jelentése az előbbiekben megadott. A találmány szerinti vegyületek így előállíthatók a 7ß-amino-7a-metoxi-cefalosporin-észterek, és az előbb megadott acilcsoportot tartalmazó savhalogenidek, különösen savkloridok, vagy savbromidok reakciójával. Az acilezés mintegy —50 °C és +50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen —20 °C és +30 °C közötti hőmérsékleten folytatható le. Az acilezéshez alkalmazható megfelelő vizes vagy nem vizes közeg például a ketonok vagy vizes ketonok, mint a vizes aceton; halogénezett szénhidrogének, például metilén-klorid, kloroform vagy szén-tetraklorid; észterek, mint az etil-acetát; amidok, például N,N-dimetil-formamid vagy N,N-dimetil-acetamid; nitrilek, mint például acetonitril; vagy bármely előző oldószer keveréke. A savhalogenid acilezőszer előállítható a megfelelő sav, vagy alkálifémsójának, például nátrium- vagy káliumsójának, megfelelő halogénezőszerrel, például foszfor-pentakloriddal, tionil-kloriddal vagy oxialil-kloriddal lefolytatott reakcióval. Savhalogeniddel az acilezés t általában savkötőszer jelenlétében kell lefolytatni. Ilyen szerek például a tercier aminők, mint a trietil-amin, piridin vagy a kinolin; szervetlen bázisok, mint a nátrium-hidrogén-karbonát; vagy az oxiránok, mint a rövidszénláncú 1,2-alkilén-oxid, például a propilén-oxid. A savkötőszer a hidrogén-halogenidet megköti, mely az acilezési reakció folyamán mint melléktermék képződik. Az acilezés az acilezőszer savformájának alkalmazásával megfelelő kondenzálószer jelenlétében is lefolytatható. Az acilezés lefolytatásához kondenzálószerként alkalmazhatók a karbodiimidek, például az N,N'-dietil-karbodiimid, N,N'-dipropil-karbodiimid, N,N'-diizopropil-karbodiimid, N,N'-diciklohexil-karbodiimid vagy az N-etil N'-y-dimetil-amino-propil-karbidiimid; megfelelő karbonilvegyületek, mint a karbonil-diimidazol; 5 oxazoliumsó, mint az N-etil-5-fenil-izoxazolinium-3'-szulfonát, vagy az N-terc-butil-5-metil-izoxazolinium-perklorát; valamint más elfogadott kondenzálószerek. Az ilyen kondenzációs acilezési reakciót lényegében vízmentes körülmények között, általában például metilén-10 -klorid, N,N-dimetil-formamid, acetonitril, és hasonló oldószer alkalmazásával folytatjuk le. A 7ß-amino-7<x-metoxi-cefalosporin-eszter acilezésére megvalósítható másik módszer magába foglalja a megfelelő acilcsoportot tartalmazó sav szimmetrikus vagy 15 kevert anhidridjének alkalmazását. Tipikus kevert anhidrid a pivalinsavval és a megfelelő savcsoportot tartalmazó savval képezett anhidrid. Másik tipikus kevert anhidrid az acilcsoportot tartalmazó szabad sav és klór-hangyasav-(rövidszénláncú)-alkilészter, például 20 klór-hangyasav-izobutilészter reakciójával kapott anhidrid. A 7ß-amino-7a-metoxi-cefalosporin-eszter acilezésére megfelelő másik módszer az acilcsoportot tartalmazó sav aktivált észterével lefolytatott reakció. Ilyen jellem-25 ző aktivált észterek például a pentaklór-fenil-észter, a p-nitro-fenil-észter, és a 2,4-dinitro-fenil-észter. Az előzőekben leírt acilezési eljárással előállított vegyületek a jelen találmány vegyületei. Tipikusan, mindazonáltal az így kapott vegyületek cefalosporin-30 -észterek, és így, leginkább intermedierek az antibiotikusan aktív cefalosporin vegyületekhez. Az antibiotikusan aktív cefalosporin-vegyületeket általában a 4-karboxil-csoport észtercsoportjának lehasításával kapjuk. Általában a hasítás ilyen körül-35 menyei között a 7-acil-csoport R szubsztituensén levő bármely védőcsoport is eltávolítható. Az észterrész hasítása magába foglalja az előzőekben leírt, ezen a területen jól ismert szokásos módszereket. Ilyen eljárások például az észter, valamint a 7-acil-csoport R szubsztituensén 40 levő védőcsoport hidrolízise savval, mint trifluor-ecetsavval vagy sósavval, vagy hidrogenolízise cinkkel és savval, mint hangyasavval, ecetsavval vagy sósavval. A hidrogénezési módszer szintén alkalmazható az észter-intermedier kezelésére hidrogén és katalizátor, mint 45 palládium, ródium, vagy ezek vegyületeinek jelenlétében, a katalizátort szuszpenzióban vagy hordozóanyagon, mint bárium-szulfáton, szenén vagy alumínium-oxidon alkalmazva. A kapott hasított vegyület a szokásos módszerekkel 50 szabad sav formájában, vagy alkálifémsóinak formájában kinyerhető. A só például nátrium-, kálium- vagy lítiumsó, előnyösen nátriumsó lehet. A találmány szerinti vegyületek meglepő aktivitást fejtenek ki két nehezen leküzdhető mikroorganizmussal 55 szemben, nevezetesen a Pseudomonas aeruginosa és a Serratia marcescens mikroorganizmussal szemben. Ez különösen meglepő a nem metoxielezett cefalosporinok, és a 7-helyzetben nem a-karboxi-fenil-acetamido-, a-szulfo-fenil-acetamido- vagy a-foszfono-fenil-acetami-60 do-csoportot tartalmazó metoxilezett cefalosporinok, azonos mikroorganizmusokkal szemben mutatott relatív inaktivitása miatt. Az alábbiakban megadott adatok a minimális gátlási koncentrációt mikrpgramm vegyület/milliliter agar-közeg egységben fejezi ki in vitro 65 tesztben, standard gradiens-lemezen. A grádiens-leme-4