168622. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidro- és hexahidro- 1-amino-3-alkil-6H-dibenzo -[b,dú piránok előállítására
168622 3 4 choulam szerint ténylegesen nem fordul elő a gyantafrakcióban [J. Am. Chem. Soc, 86, 1646 (1964)]. Nagyszámú olyan A6a(10a) -tetrahidrokannabinol-analog-vegyületet készítettek, amelyek képletében alk n-pentilgyöktől eltérő jelentésű és előállításukat referálták a Problems of Drug Dependence-Cannabis (marihuana) válogatott bibliográfiában, amelyet a Medical Literature Branch, Bureau of Medicine, FDA, Department of Health, Education and Welfare, Addendum I, Substances Occurring Naturally in Marijuana stb., Isbel, (Washington, D. C, 1968). Ez a cikksorozat és a Recent Advances in the Chemistry of Hashish, Mechoulam és Gaoni, Fortschritte der Chemie organischer Naturstoffe, 25, 175 (Springer, Wien, 1967) irodalmi helyek széles körű bibliográfiát tartalmaznak a marihuana, valamint a különböző laboratóriumok által készített szintetikus analógok szintézisére, mind pedig a természetesen előforduló alkotók szerkezetére vonatkozóan. Különösen értékesek azonban a következő jellegzetes cikkek, amelyeket a fenti cikkszemle is referál: Smith, J. Am. Chem. Soc, 89, 4551 (1967); Kierstead; J. Am. Chem. Soc, 88, 2079 (1966); 89, 5934 (1967). Mosher, J. Am. Chem. Soc, 83, 1834 (1962); Taylor, J. Am. Chem. Soc, 88, 367 (1966); Petrzilka, Helv. Chim, Acta, 50, 1416 (1967). A fenti hivatkozásokon kívül a kémiai irodalom területéről elsősorban a következő amerikai egyesült államokbeli szabadalmakat említjük meg: 3 388 136; 3 639 427; 3 668 224; 3 694 464; 3 560 528; 3 636 058 és ezekben utalások történnek máshol nem említett irodalmakra. A benzolgyűrűhöz vagy a tetrahidrobenzolgyűrűhöz kapcsolódó, aminocsoportot tartalmazó, szubsztituenssel rendelkező dibenzo[b,d]piránok a 3 649 650 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban vannak leírva, ezek olyan A9 -tetrahidrokannabinol-aminoalkilészterekre és ezek olyan származékaira terjednek ki, amelyek a 3-as helyzetben különböző alkilcsoportokat tartalmaznak, míg a 3 676 462 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás olyan dibenzo[b,d]piránokat ismertet, amelyek az l-es vagy a 3-as helyzetben valamely aminoalkil-csoportot tartalmaznak. Ezeket a vegyületeket mint CNS tulajdonságokkal vagy CNS aktivitással rendelkező anyagokat említik. Nem történik azonban az irodalomban említés olyan (I) általános képletű vegyületekről, amelyek képletében R3 egy aminocsoport, tekintet nélkül az R, R1 , R 2 és alk szubsztituensekre és tekintet nélkül a kettőskötés pontos helyére a tetrahidrobenzolgyűrűben. Az (I) és (la) általános képletekben a „rövidszénláncú alkil" megjelölésen valamely Ct—C 3 -alkilcsoportot, például metil-, etil-, n-propil- vagy izopropil-csoportot értünk. Hasonló módon a „rövidszénláncú alkanoil" elnevezésen valamely Ci—C3 -alkil-C-csoportot, például II O acetil-, propionil-, butiril- és hasonló csoportot értünk. Az „alk" jelzés magában foglalja, de nem korlátozódik a következő alkilcsoportokra: metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, szek-butil-, n-butil-, izobutil-, izoamil-, terc-amil-, n-amil-, 2-pentil-, 3-pentil-, 3-metil-2-butil-, 2--hexil-, 1-hexil-, 3-hexil-, 4-metil-l-pentil-, 3-metil-l-pentil-, 3-metil-2-pentil-, neopentil-, 3,3-dimetil-l-butil-, 3,3-dimetil-1-pentil-, 3,3,4-trimetil-l-pentil-, 2,2,4-trimetil-1-pentil-, 2,4,4-dimetil-2-pentil-, izooktil-, izoheptil-, n-heptil-, 2-heptil-, 3-heptil-, 4-heptil-, 2-oktil-, 3-oktil-, 4-oktil-, n-nonil-, 2-nonil-, 4-nonil-, 5-nonil-, 4-metil-2--oktil-, 2-n-propil-l-hexil-, n-decil-, izodecil-, 4-decil-, 1-metilciklopentil-, 2-metilciklopentil-, ciklopropil-, ciklobutil-, 2-metilciklobutil-, ciklopentil-, 1-metilciklohexil-, 3-metilciklohexil-, cikloheptil-, 2-metilcikloheptil-, ciklooktil- és hasonló csoportokat. (I) és (la) képletű vegyületekként a következőket említjük meg: A6a < 10a) -l-di-n-propilamino-3-(l'-etilbutil)-7,8,9,10-tetrahidro-9-metil-6H-dibenzo[b,d]pirán, A6a ( 10a >-l-propionilamino-3-(l',2'-dimetilhexil)-7,8,9,10--tetrahidro-6,9-dimetil-6H-dibenzo[b,d]pirán, A6a < 10a >-l-butirilamino-3-(2'-metiloktil)-7,8,9,10-tetrahidro-6,9-dimetil-6H-dibenzo[b,d]pirán, A6a < 10a) -l-amino-3-ciklopropil-7,8,9,10-tetrahidro-6,6,9--trimetil-6H-dibenzo[b,d]pirán, A6a(10a) -l-metilamino-3-ciklooktil-7,8,9,10-tetrahidro-6,-6,9-trimetil-6H-dibenzo[b,d]pirán, A6a ( 10a M-dimetilammo-3-(2'-metilciklopentií)-7,8,9,10--tetrahidro-6,6,9-trimetil-6H-dibenz©[b,d]pirán, A6a( loa) .J _amj no _3 .(2' -metilciklopentil) -7,8,9,10 -tetra -hidro-9-metil-6H-dibenzo[b,d]pirán, A6a ( 10a M-metilamino-3-(n-decil)-7,8,9,10-tetrahidro-6,-6,9-trimetil-6H-dibenzo[b,d]pirán, A6a ( 10a '-l-dimetilamino-3,9-dimetil-7,8,9,10-tetrahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán, A6a < 10a M-acetilamino-3-etil-7,8,9,10-tetrahidro-6,6,9-trimetil-6H-dibenzo[b,d]pirán, A6a < 10a >-l-etilamino-3-n-butil-7,8,9,10-tetrahidro-9-metil-6H-dibenzo[b,d]pirán, A6a < 10a) -dietilamino-3-(l'-metilbutil)-7,8,9,10-tetrahidro-6,6,9-trimetil-6H-dibenzo[b,d]pirán, A6a ( 10a >-l-izopropilamino-3-(l',l'-dimetilbutil)-7,8,9,10--tetrahidro-6,6,9-trimetil-6H-dibenzo[b,d]pirán, l-amino-3-n-pentil-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6,6,9-trimetil-6H-dibenzo[b,d]pirán, l-amino-3-(l ',1 '-dimetilheptil)-6a,7,7,9,10,10a-hexahidro-9-metil-6H-dibenzo[b,d]pirán, l-amino-3-(l',2'-dimetilheptil)-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6,9-dimetil-6H-dibenzo[b,d]pirán, l-metilamino-3-(l',2'-dimetilpentil)-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6,6,9-trimetil-6H-dibenzo[b,d]pirán, l-dietilamino-eaJ^^JO.lOa-hexahidro-S.e.e^-tetrametil-6H-dibenzo[b,d]pirán. Néhány vegyületet A6a < 10a )-7,8,9,10-tetrahidro-l-hidroxi-3-alkil-6,6,9-trimetil-6H-dibenzo[b,d]piránokból állítunk elő. Ilyen szerkezetű vegyületeket eredetileg Roger Adams és munkatársai készítettek az 1940-es években az illinois-i egyetemen (erre vonatkoznak a 2 419 935 és a 2 419 934 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmak). Az illinois-i egyetem laboratóriumaiban kidolgozott eljárás szerint valamely 5-alkilrezorcinolt egy etilciklohexanon-2-karboxiláttal (vagy a megfelelő 5-metil-származékkal) kondenzálunk benzolos oldatban foszforoxiklorid kondenzálószer jelenlétében és ily módon a (II) általános képletnek megfelelő benzopironhoz jutunk — ebben a képletben R hidrogénatom vagy metilgyök és alk Q—C10-alkilgyök. Amennyiben a (II) általános képletű benzopiront valamely metil-Grignard-reagenssel kezelünk és a reakcióterméket megsavanyítjuk, valamely (III) általános képletnek megfelelő A6a(10a)-tetrahidro-dibenzopiránt kapunk, ahol R és alk jelentése az előzőekben megadottakkal egyezik, R1 és R 2 pedig metilgyököt képvisel. Amennyiben valamely (II) általános képletnek meg-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
