168622. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidro- és hexahidro- 1-amino-3-alkil-6H-dibenzo -[b,dú piránok előállítására
5 168622 6 felelő vegyületet benzolban biszmetoxietoxi-nátriumalumíniumhidriddel redukálunk, eredményként 2-(2' -hidroximetil)-A'-(ciklohexenil)-5-(adott esetben alkil)-rezorcinolt kapunk, amely benzolos közegben alumíniumoxiddal való kezelés közben ciklizálódik és így olyan (III) képletű vegyületet kapunk, ahol R1 és R 2 mindegyike hidrogénatom, R és alk jelentése pedig megegyezik az előzőekben megadottakkal. Ez utóbbi módszer szerinti szintézis folyamán például a következő módon járunk el: egy 300 ml-es lombikba bevisszük biszmetoxietoxi-nátriumalumíniumhidrid 25 ml vízmentes benzollal készített 70 százalékos benzolos oldatának 22 ml-ét. A kapott oldatot körülbelül 0 C°-ra hűtjük és lassú ütemben hozzáadunk 4 g A6a(10a) -7,8,9,-10-tetrahidro-l-hidroxi-3-(r,2'-dimetilheptil)-9-metil-6--dibenzopiront, amelyet előbb 50 ml benzolban oldunk. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és ezen a hőmérsékleten egy óra hosszat keverjük. Az oldatot ezután hirtelen 0 C°-ra hűtjük és a komplex-reakcióterméket, valamint a felesleges alumíniumhidridet 200 ml 10%-os vizes sósav lassú adagolása útján elbontjuk. A szerves réteget elkülönítjük és a vizes réteget kétszer extraháljuk 200— 200 ml éterrel. Az éteres kivonatokat egyesítjük a szerves réteggel és az egészet szárítjuk. Ezt követően az oldószert vákuumban eltávolítjuk és így 4 g fehér kristályos szilárd terméket kapunk, amely a 2-(2-hidroximetil)-S-metil-A'-íciklohexeniO-S-O'^'-dimetilheptiOrezorcinol: nmr (CDC13 —DMSO—d 6 )—CH 2 —O, 3 • 88 (s), aromás, 6 • 58 (s). A nyers trióit további tisztítás nélkül feloldjuk körülbelül 200 ml benzolban és az oldathoz hozzáadunk 8 g 1 aktivitásfokú semleges alumíniumoxidot. A reakcióelegyet keverés közben éjszakán át visszafolyatás közben melegítjük és közben a vizet eltávolítjuk. Ezután újból hozzáadunk 8 g alumíniumoxidot, majd a reakcióelegyet újabb 24 óra hosszat visszafolyatás közben keverjük. Ezt követően az alumíniumoxidot szűréssel elkülönítjük és a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, ily módon viszkózus olajat kapunk. Ennek az olajnak a benzolos oldatát 60 g szilikagélen kromatografáljuk és eluálószerként 300 ml benzolt használunk, ily módon 2,20 g viszkózus olajat kapunk, amely A6a(10a) -7,8,9,10-tetrahidro-l-hidroxi-3-(l',2'-dimetilheptil)-9-metil-6H-dibenzo[b,d]-pirán, ez a termék később lassan kristályosodik: nmr (CDC13 )—CH 2 —O—, 4 • 358 (s), OH, 4 • 80S (s) aromás, 6 • 108 (d, J = 1 cps) 6 • 258 (d, J = 1 cps); molekuláris ion, m/e = 342. Elemzés C23H34 0 2 képletre: Számított: C 80,65; H 10,01%; Talált: C 80,48; H 9,81%. A következő, adott esetben 9-es helyzetben metilcsoporttal helyettesített, A6a < 10a) -7,8,9,10-tetrahidro-l-hidroxi-3-alkil-6,6-dimetil-6H-dibenzo[b,d]piránok állíthatók elő a fent leírt módon: A6a<10a) -7,8,9,10-tetrahidro-l-hidroxi-3,9-dimetil-6H-dibenzo[b,d]pirán, op. = 128—129 C°; A6a < 10a >-7,8,9,10-tetrahidro-l-hidroxi-3-n-pentil-9-metil-6H-dibenzo[b,d]pirán, op. = 131—132 C°; A6a(10a) -7,8,9,10-tetrahidro- l-hidroxi-3-(l', 1 '-dimetilheptil)-9-metil-6H-dibenzo[b,d]pirán Elemzés C23H34O2 képletre: Számított: C 80,65; H 10,01%; Talált: C 80,47; H 10,11%; A6a < 10a >-7,8,9,10-tetrahidro-l-hidroxi-3-(2'-metilciklohexil)-9-metil-6H-dibenzo[b,d]pirán, op. = 169—170 C°. A fenti vegyületek előállításához szükséges piranonok Adams és munkatársai által kidolgozott módon készíthetők [J. Am. Chem. Soc, 62, 2405 (1940); 63, 1973 (1941); 70, 664 (1948)]. Olyan piranon-kiindulási anyagok, amelyek a 9-es helyzetben nem tartalmaznak metilcsoportot vagy amelyek a 3-as helyzetben egy 2-metilciklohexil-csoportot tartalmaznak, teljesen hasonló módon készíthetők, mint ahogy azt Adams és munkatársai az előzőekben felsorolt irodalmi helyeken leírták. Olyan vegyületek, amelyekben az R1 és R 2 csoportoknak csupán egyike metilcsoport, Grignard-módszerrel készíthetők, ilyenkor ekvimoláris vagy kisebb mennyiségű metil-Grignard-vegyületet használunk. Olyan (III) általános képletnek megfelelő vegyületek, amelyekben R metilcsoport, R1 és R 2 szubsztituensek mindegyike hidrogénatom vagy metilcsoport, két optikailag aktív alakban létezhetnek, mivel a 9-es helyzetben levő oldallánc szénatomja aszimmetrikus. (Aszimmetrikus szénatom jelenléte a fenti képletben a 3-as helyzetben alk megjelölésű oldalláncban, így az 1,2-dimetilheptil-csoport, természetesen növeli a fenti eljárás sztereó-kémiai bonyolultságát.) Adams és munkatársai felismerték a sztereoizoméria lehetőségét és hozzákezdtek olyan (III) általános képletű vegyületek D és L izomerjeinek az előállításához, ahol R1 és R 2 metilcsoport és alk n-pentil vagy más aszimmetrikus központoktól mentes alkilcsoport. Ezeknek az optikailag aktív piranonoknak a készítését oly módon tökéletesítették, hogy a piranon-szintézis folyamán (3-ketoészter kiindulási anyagként vagy D( + )etil-5-metilciklohexanon-2-karboxilátot vagy L( — )etil-5-metilciklohexanon-2-karboxilátot alkalmaztak. Amennyiben a fenti eljárás folyamán optikailag aktív ketoésztert használunk, (III) képletű optikailag aktív dibenzopiránhoz jutunk, éspedig attól függően, hogy metil-Grignard-vegyületet reagáltatunk az optikailag aktív (II) képletű dibenzopironnal, olyan vegyületeket kapunk, amelyek képletében R1 és R2 mindegyike metilgyök, vagy ha a ciklizálás után hidrides redukciót alkalmazunk olyan vegyületekhez jutunk, amelyek képletében R1 és R 2 mindegyike hidrogénatom. Ha egy 3-as helyzetű oldallánc aszimmetrikus szénatomokat tartalmaz, például az 1,2-dimetilheptil-csoporttal rendelkezik, egy olyan oldallánccal tehát, amely két aszimmetrikus szénatomot tartalmaz, további diasztereoizomerek csupán az oldalláncnak tulajdoníthatók. így például a A6a < 10a >-7,8,9,10-tetrahidro-l-hidroxi-6,9,9--trimetil-3-(l',2'-dimetilheptil)-6H-dibenzo[b,d]piránban három aszimmetrikus központ van, kettő az oldalláncban és egy a 9-es helyzetben, négy elkülönített racém párként 8 diasztereoizomert kapunk. Ilyen termékek tiszta optikai izomerjeit a végtermék hasítása útján állíthatjuk elő, előállíthatók továbbá az optikai izomerek oly módon, hogy a rezorcinol kiindulási anyag készítésénél optikailag aktív alkilcsoportokat használunk, a rezorcinol kiindulási anyagot négy optikai izomerre hasítjuk, valamint oly módon, hogy optikailag aktív ciklohexanonkarboxilátot használunk, miként az előbb már bemutattuk, vagy ezeket a jól ismert módszereket kombináljuk. Valamely optikailag aktív etil-5-metilciklohexanon-2--karboxilátból előállított optikailag aktív dibenzopiránok d+ és l-A6a < 10a >-7,8,9,10-tetrahidro-l-hidroxi-3--(1', 1 '-dimetilheptil)-6,6,9-trimetil-6H-dibenzo[b,d]piránt egyaránt magukban foglalnak. A d+ izomer forgatóképessége [oc]D = + 142,5°, az 1-izomer forgatóképessége 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
