168606. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenoxi-2-hidroxi-3-amino- propánok előállítására
11 168606 12 hidroxidoldat hozzáadásával meglúgosítjuk. Metilénkloriddal végzett extrahálás, szárítás és az oldószer elpárologtatása után olajos termék alakjában az l-[o-klór-p-(morfolino-karbonilamino)-fenoxi]-2-hidroxi-3-izopropilamino-propánt kapjuk, mely lassan kristályosodik. A ciklohexilszulfaminát 163°-on olvad. A kiindulóanyagként alkalmazott epoxi-vegyület a következőképpen állítható elő: 15,0 g 3-klór-4-hidroxianilint 80 ml piridinben oldunk és az oldathoz 15 g morfolinkarbonilkloridot adunk. 16 óra múlva 300 ml 2n sósav-oldatot adunk hozzá, ekkor kiválik a 2-klór-4-(morfolino-karbanilamino)-fenol, amely etanolból átkristályosítva 198—200°-on olvad. Az így előállított vegyületből 18 g-ot 200 ml acetónban 18 g káliumkarbonáttal és 18 g epiklórhidrinnel 15 órán keresztül forralunk, majd a káliumkarbonátot leszűrjük, az oldószert elpárologtatjuk és a visszamaradó anyagot metilénkloridban oldjuk. 2n nátriumhidroxidoldattal végzett kirázás és az oldószer elpárologtatása után közvetlenül felhasználható nyers olajos termék alakjában az l-[o-klór-p-(morfolino-karbonilamino)-fenoxi]-2,3-epoxi-propán marad vissza. 11. példa 20 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat az alábbi összetételben állítunk elő: l-[o-klór-p-(N',N'-dimetilureido)-fenoxi]-2-hidroxi-3-izopropilamino-propán 20 mg keményítő 60 mg tejcukor 50 mg kolloidális kovasav 5 mg talkum 9 mg magnéziumsztearát 1 mg 145 mg Ugyanilyen összetételben a szokásos módon előállíthatunk 20 mg l-[p-(N',N'-dimetilureido)-fenoxi]-2--hidroxi-3-izopropilamino-propánt tartalmazó tablettákat. 12. példa Kapszulák előállításához az alábbi keveréket használjuk: l-[o-klór-p-(N',N'-dimetilureido)-fenoxi]-2-hidroxi-3-izopropilamino-propán 2500 g talkum 80 g kolloidális kovasav 20 g A hatóanyagot talkummal és kolloid kovasavval jól összekeverjük, a keveréket 0,5 mm lyukbőségű szitán átszitáljuk és 21 mg-os adagokban kemény zselatin kapszulákba töltjük. Hasonló összetételű kapszulákat állíthatunk elő l-[p-(N',N'-dimetilureido)-fenoxi]-2-hidroxi-3-izopropilamino-propán alkalmazásával. 13. példa 17 g l-[p-(N',N'-dimetilureido)-fenoxi]-2-hidroxi-3-amino-propánt és 8 g izopropilbromidot 150 ml alkoholban 5,0 g káliumkarbonát hozzáadásával 4 órán keresztül forralunk. A keletkezett csapadékot leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A kapott 18,9 g súlyú nyersterméket benzol és etilacetát elegyéből átkristályosítva, tiszta, 138—139° olvadáspontú l-[p-(N',N'-dimetilureido)-fenoxi]-2-hidroxi-3-izopropil-amino-pro-5 pánt kapunk. Szabadalmi igénypontok 10 1. Eljárás az (I) általános képletű új l-fenoxi-2-hidroxi-3-amino-propánok és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik — mely képletben R4 és R 2 valamely legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoportot jelent, mimellett R4 és R 2 közül az egyik 15 hidrogénatomot is jelenthet, vagy R4 és R 2 együtt butilén-(l,4)-, pentilén-(l,5)-, 3-oxapentilén-(l,5)-, 3-tiapentilén-(l,5)- vagy 3-azapentilén-(l ,5)-csoportot, R3 valamely legfeljebb 6 szénatomos elágazó 20 szénláncú alkilcsoportot és R4 hidrogénatomot, halogénatomot, legfeljebb 6 szénatomos alkil-, legfeljebb 6 szénatomos alkoxi-, legfeljebb 4 szénatomos alkenil- vagy legfeljebb 4 szénatomos alkeniloxicsoportot 25 jelent, ahol az ureidocsoport a propanol-lánchoz képest metavagy para-helyzetben kapcsolódik, azzal jellemezve, hogy a) valamely (V) általános képletű vegyületet egy 30 Z2—R 3 általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol a képletekben Kv R a , R 3 és R 4 jelentése a fenti, X± hidroxilcsoport, Z1 és Z 2 egyike egy reakcióképes, észterezett hidroxilcsoportot és a másik aminocsoportot képvisel, vagy, ha Z2 aminocsoportot jelent, Z1 és X1 együtt 35 egy epoxicsoportot is képezhet és az ureidocsoport a propanol-lánchoz képest méta- vagy para-helyzetben kapcsolódik, vagy b) valamely (VIII) általános képletű vegyület — mely képletben Kx, R2 és R 4 jelentése a fenti és az ureido-40 csoport a hidroxilcsoporthoz képest méta- vagy parahelyzetben kapcsolódik — valamely (IX) általános képletű vegyülettel — ahol Z jelentése reakcióképes, észterezett hidroxilcsoport, X4 jelentése hidroxilcsoport és R3 jelentése a fenti — reagáltatunk, vagy 45 c) valamely (I) általános képletű vegyületben, mely képletben Rls R 2 , R 3 , R 4 jelentése a fenti és amely az R3 -t hordozó aminocsoport nitrogénatomján és/vagy a hidroxilcsoporton, célszerűen a nitrogénatomon, lehasítható csoportot, célszerűen hidrogenolízissel lehasít-50 ható csoportot tartalmaz, ezt a csoportot vagy ezeket a csoportokat lehasítjuk, vagy d) valamely — adott esetben egy (XVIII) általános képletű aldehidből egy H2N—R 3 általános képletű aminnal valamely redukálószer jelenlétében in situ elő-55 állított — (XII) általános képletű, vagy valamely — adott esetben egy (VI) általános képletű aminból egy O = R3' általános képletű aldehiddel vagy ketonnal valamely redukálószer jelenlétében in situ előállított— (XIII) általános képletű Schiff-féle bázist re-60 dukálunk, ahol a képletekben Rx , R 2> R 3 és R 4 jelentése a fenti, R3 ' R 3 telítetlen megfelelőjét jelenti és az ureidocsoport méta- vagy para-helyzetben kapcsolódik a propanol-lánchoz képest vagy e) valamely (XVI) általános képletű vegyületben — 65 mely képletben Rx, R 2 , R 3 , R 4 jelentése a fenti és az 6
