168594. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cef-3- em-4- karbonsav- származékok, valamint az azokat tartalmazó gyógyszerek előállítására
168594 19 20 NMR jelek T = 1,8—2,1 (2H), 2,1—2,5 (3H) és 5,7— 6,1 ppm-nél (4H). C) l-Fenilszulfonil-2-oxo-imidazolidin (Xlb). 86 súlyrész 2-oxo-imidazolidin, 194 súlyrész benzolszulfonil-klorid, 800 térfogatrész tetrahidrofurán, 500 térfogatrész kloroform és 101 súlyrész trietilamin keverékét éjszakán át 50 °C-on keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot apránként 1000 térfogatrész jeges vízhez adjuk keverés közben, majd szűrjük és a csapadékot etanolból átkristályosítjuk. Olvadáspont: 155 °C. Akitermelés: 35%. Elemanalízis: Számított: C =47,7%; H =4,4%; N = 12,4%; S = 14,2%; Talált: C =47,8%; H =4,5%; N = 12,2%; S = 14,3%. IR sávok: 3280, 1740, 1280, 1178, 1095 és 1060 cm-nél (nujolban). NMR jelek T = 1,8—2,6 (6H), 6,1 (2H) és 6,7 ppm-nél (2H), deutero-dunetilszulfoxidban. 8. példa Nátrium-7-{D-a-[(2-oxo-3-metilaminoszulfonil-imidazolidin-1 -il)-karbonilamino]-fenilacetamido }-3-acetoximetil-cef-3-ém-4-karboxilát (XII). A) A nátrium-7-{D-a-[(2-oxo-3-metilaminoszulfonil-imidazolidin-l-il)-karbonilamino]-fenilacetamido}-3--acetoximetil-cef-3-ém-4-karboxilátot az 1. példában leírt módon állítjuk elő 1,5 súlyrész cefaloglicin-dihidrátból és 0,95 súlyrész l-klórkarbonil-2-oxo~3-metilaminoszulfonil-imidazolidinből. A kitermelés: 52%. IR sávok: 3220, 1760, 1718, 1665, 1600, 1518, 1252, ^OésinScm-i-nél. NMR jelek x = 2,4—2,9 (m, 5H), 4,35+5,05 (AX, 1H + 1H), 4,45 (s, 1H), 5,1 (d, 2H), 6,15 (s, 4H), 6,6 (AB, 2H) és 8,0 ppm-nél (3H). ß-Laktam-tartalom az IR és az NMR spektrum alapján: 85—90%. B) l-Klórkarbonil-2-oxo-3-metilaminoszulfonil-imidazolidin (Xlla). 17,9 súlyrész l-metilaminoszulfonil-2-oxo-imidazolidin 100 térfogatrész metilénkloriddal készített szuszpenziójához 10 °C-on, cseppenként 7,1 térfogatrész foszgén 30 térfogatrész tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. Ezt követően 7,9 térfogatrész piridin 30 térfogatrész tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá 10 °C-on. A reakcióelegyet 30 percig 10 °C-on, majd még 3 óráig szobahőmérsékleten keverjük, vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot 100 térfogatrész metilénkloriddal felvesszük, 25 térfogatrész vízzel összerázzuk, majd a metilénkloridos oldatot magnézium-szulfát felett megszárítjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot benzolból átkristályosítjuk. Olvadáspont: 79—80 °C. Kitermelés: 80%. IR sávok: 3250, 1795, 1720, 1285, 1232, 1175, 1140 és 955 cm-1 -nél (nujolban). C) l-Metilaminoszulfonil-2-oxo-imidazolidin (Xllb). 8,6 súlyrész 2-oxo-imidazolidint 70 térfogatrész acetonitrilben oldva 15 °C-on cseppenként összekeverünk 13,0 súlyrész N-klórszulfonil-metilamin 20 térfogatrész acetonitrillel készített oldatával, utána 10,0 súlyrész trietilamint csepegtetünk hozzá, a reakcióelegyet 1 óráig szobahőmérsékleten és 1 óráig 50 °C-on keverjük. Szobahőmérsékletre való lehűlése után a reakcióelegyet 5 leszívatjuk, a szüredéket acetonitrillel átmossuk, az acetonitriles fázisokat egyesítjük és vákuumban szárazra pároljuk; a maradékot acetonból átkristályosítjuk. Kitermelés: 50%. Olvadáspont: 182 °C. Izopropanolból történő ismételt átkristályosítás után 10 44%-os kitermeléssel kapjuk a 184 °C-os olvadáspontú l-metilaminoszulfonil-2-oxo-imidazolidint. Elemanalízis: Számított: C =26,8%; H =5,0%; N =23,2%; S = 17,9%; 15 Talált: C =27,0%; H =5,1%; N =23,3%; S = 17,6%. IR sávok: 3240, 1704, 1260, 1170, 1130 és 1080 cm_1 -nél (nujolban). 9. példa Nátrium-7-{D-a-[(2-oxo-3-cianoacetil-imidazolidin-l-il)-karbonilamino]-fenilacetamido}-3-acetoximetil-25 -cef-3-ém-4-karboxilát (XIII). A) 2,2 súlyrész cefaloglicin-dihidrátot 30 térfogatrész metilénkloridban szuszpendálunk, 1,3 súlyrész trietilamint adunk hozzá, —20 °C-ra hűtjük és 1,0 súlyrész 30 l-klórkarbonit-2-oxo-3-cianoacetil-imidazolidint adunk hozzá 6 térfogatrész metilénkloridban oldva. 30 percig —10 °C-on, majd 30 percig 20 °C-on keverjük, ezután a metilénkloridot lepároljuk. A reakcióelegyet a 3. példában ismertetett módon dolgozzuk fel nátrium-7-35 -{D-a-[(2-oxo-3-cianoacetil-imidazolidin-l-il)-karbonilamino]-fenilacetamido}-3-acetoximetil-cef-3-érn-4-karboxiláttá. ß-Laktam-tartalom: 70—75%. Jellemző IR sávok: 2210,1760,1670és 1610 cm_1 -nél. 40 B) 1 -Klórkarbonil-2-oxo-3-cianoacetil-imidazolidin (XIHa). 10,0 térfogatrész l-cianoacetil-2-oxo-imidazolidint 100 térfogatrész metilénkloridban szuszpendálunk, 45 — 10 °C-ra hűtjük és 9,2 súlyrész foszgént adunk hozzá, majd 0 °C-on 30 percig keverjük. Ezután 7,7 súlyrész piridint csepegtetünk a reakcióelegyhez és éjszakán át keverjük. A kicsapódott piridin-hidrokloridot leszívatjuk, a szűrletet bepároljuk és a maradékot acetonból 50 átkristályosítjuk. C) l-Cianoacetil-2-oxo-imidazolidin (XlIIb). 8,6 súlyrész 2-oxo-imidazolidint 30 térfogatrész tetrahidrofuránban szuszpendálunk és hozzácsepegtet-55 jük 10,4 súlyrész cianacetilklorid 20 térfogatrész tetrahidrofuránnal készített oldatát hűtés közben úgy, hogy a hőmérsékletet közben 25—30 °C között tartjuk. Ezt követően nitrogénáram segítségével a keletkezett hidrogén-kloridot eltávolítjuk (mintegy 1 óra alatt) és a 60 reakcióterméket leszívatjuk. Acetonitrilből történő átkristályosítás után 6,3 súlyrész (52%) l-cianoacetil-2--oxo-imidazolidint kapunk 214—217 °C olvadásponttal. Elemanalízis: Számított: C =47,06%; H =4,61%; N =27,44%; 65 Talált: C =47,2%; H =4,8%; N =27,5%. 10
