168594. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cef-3- em-4- karbonsav- származékok, valamint az azokat tartalmazó gyógyszerek előállítására

168594 21 22 Jellemző IR sávok: 2260, 1750 és 1670 cm_1

-nél. NMR jelek ő-ban (dimetilszulfoxidban): 7,80 (s, 1H), 4,35 (s, 2H), m 3,84-re centrálva (2H), m 3,35-re centrálva (2H). 10. példa Natrium-7-{D-oc-[(2-oxo-3-(ß-cianopropionil)-imidazolidin-l-il)-karbonilamino]-fenilacetamido}-3-acetoximetil-cef-3-ém-4-karboxilát (XIV). A) 2,2 súlyrész cefaloglicin-dihidrátot a 9A példában leírt módon 1,1 súlyrész l-klorkarbonil-3-(ß-cianopropionil)-2-oxo-imidazolidinnal reagáltatunk. 3,2 súlyrész (71%), 203 °C bomláspontú nátrium-7-{D-a-[(2--oxo-3-(ß-cianopropionil)-imidazolidin-l-il)-karbonilamino]-fenilacetamido}-3-acetoximetil-cef-3-ém-4-karboxilátot kapunk 90% ß-laktam-tartalommal. Elemanalízis: Számított: C =50,32%; H =4,06%; N = 13,54%; S=5,17%; Talált: C =49,6%; H =4,2%; N = 13,6%; S=5,2%. Jellemző IR sávok: 2250, 1765, 1735, 1675 és 1610 cm-1

-nél. B) l-Klorkarbonil-3-(ß-cianopropionil)-2-oxo-imidazolidin (XlVa). 8,5 súlyrész l-(ß-cianopropionil)-2-oxö-imidazolidint 9,9 súlyrész foszgénnel reagáltatunk a 9B példában leírt módon. A terméket kevés hideg vízzel eldörzsöljük, leszívatjuk és megszárítjuk. Kitermelés: 5,1 súlyrész (44%); bomláspont: 127—130 °C. Elemanalízis: Számított: C =41,85%; H = 3,51%; N = 18,30%; Cl = 15,44%; Talált: C =42,2%; H = 3,4%; N = 17,9%; Cl = 15,8%. Jellemző IR sávok: 2250, 1795, 1715 és 1685 cm"1

nél. C) l-(ß-Cianopropionil)-2-oxo-imidazolidin (XlVb). 5,3 súlyrész ß-cianopropionsav-kloridot reagáltatunk a 9C példában leírt módon 3,9 súlyrész imidazolidin-2--onnal. A terméket acetonból átkristályosítva 3,6 súlyrész (48%), 130—132 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapunk. Elemanalízis: Számított: C =50,30%; H =5,43%; N =25,15%; Talált: C =50,2%; H =5,5%; N =25,1%. Jellemző IR sávok: 2250, 1750 és 1670 cm_1

-nél. NMR jelek ő-ban: 7,62 (s, 1H), 3,80 (t, 2H), m 3,3-ra centrált (4H), 2,67 (t, 2H) (dimetilszulfoxidban). 11. példa Nátrium-7-{D-«-[(2-oxo-3-ciánmetilszulfonil-imidazolidin-l-il)-karbonilamino]-fenilacetamido}-3-acetoximetil-cef-3-ém-4-karboxilát (XV). A) 2,2 súlyrész cefaloglicin-dihidrátot 1,3 súlyrész l-klórkarbonil-3-ciánmetilszulfonil-2-oxo-imidazolidinnal reagáltatunk a 9A példában megadott módon, amikoris nátrium-7-{D-a-[2-oxo-3-ciánmetilszulfonil-imidazolidin-l-il)-karbonilamino]-fenilacetamido}-3-acetoximetil-cef-3-ém-4-karboxilátot kapunk (ß-laktam-tartalom az IR spektrumból számítva 70—75%). Jellemző IR sávok: 2210, 1760, 1735, 1675 és 1610 cm-1

-nél. B) l-Klórkarbonil-3-ciánmetilszulfonil-imidazolidin (XVa). 9,5 súlyrész l-ciánmetilszulfonil-2-oxo-imidazolidint a 9B példában leírt módon 9,9 súlyrész foszgénnel reagáltatunk. C) l-Ciánmetilszulfonil-2-oxo-imidázolidin (XVb). 13,4 súlyrész ciánmetilszulfonilkloridot a 9C példában megadott módon 8,6 súlyrész imidazolidin-2-onnal reagáltatunk. A reakcióterméket metil-etil-ketonból átkristályosítva 4,1 súlyrész (21,6%), 168—172 °C bomláspontú cím szerinti vegyületet kapunk. Elemanalízis: Számított: C = 31,75%; H =3,73%; N =22,21%; S = 16,95%; Talált: C = 31,8%; H = 3,8%; N= 22,2%; S = 16,9%. Jellemző IR sávok: 2260, 1730 cm_1

-nél. NMR jelek ő-ban (acetonban): 4,90 (s, 2H), 4,12 (t,2H),3,64(t,2H). 12. példa Nátrium-7-{D-a-[(2-oxo-3-metoxikarbonil-imidazoli-35 din-l-il)-karbonilamino]-fenilacetamido}-3-acetoximetil-cef-3-ém-4-karboxilát(XVI). B) l-Klórkarbonil-2-oxo-3-metoxikarbonil-imidazolidin (XVIa). Ezt a karbaminsavkloridot a 14B példában leírt módon állítjuk elő 8 súlyrész N-metoxikarbonil-imidazolidin-2--onból, 9,7 súlyrész trimetil-klórszilánból, 9 súlyrész trietilaminból és 6,2 súlyrész foszgénből. Kitermelés: 72%. Olvadáspont: 129 °C. Elemanalízis: Számított: C = 34,8%; H =3,4%; Cl = 17,2%; N = 13,6%; Talált: C =34,8%; H = 3,4%; Cl = 17,1%; N = 13,6%. IR sávok: 1820, 1737, 1690 és 1260 cm-i-nél. NMR jelek T = 5,7—6,3 (4H) és 6,1 ppm-nél (3H). 10 15 20 25 A) A nátrium-7-{D-«-[(2-oxo-3-metoxikarbonil-imidazolidin-l-il)-karbonilamino]-fenilacetamido}-3-acetoxi-40 metil-cef-3-ém-4-karboxilátot az 1. példában leírt módon, 1,55 súlyrész l-klórkarbonil-2-oxo-3-metoxikarbonil-imidazolidinből és 3,0 súlyrész cefaloglicinből állítjuk elő 23%-os kitermeléssel. IR sávok: 3270, 1760,1750, 1670, 1610 és 1525 crn-1

-45 nél (nujolban). NMR jelek T =2,3—2,9 (5H), 4,25 (1H), 4,43 (1H), 4,95 (1H), 5,3 (2H), 5,9—6,4 (7H), 6,6 (2H) és 7,8 ppm-nél (3H) (deutérium-oxidban). 55 60 11