168594. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cef-3- em-4- karbonsav- származékok, valamint az azokat tartalmazó gyógyszerek előállítására

168594 17 18 Kitermelés: 3,1 súlyrész. ß-Laktam-tartalom: mintegy 81%. NMR jelek T = 2,4—2,8 (5H), 4,1—4,4 (2H), 4,9—5,1 (1H), 6,1—6,9 (8H), 7,8—8,0 (3H) és 8,7—9,0 ppm-nél (3H). IR sávok a karbonil-tartományban: 1770, 1710, 1650 és 1530cm-1

-nél. 6. példa AJ Nátrium-7-{D-a-[(2-oxö-3-mezil-imidazolidin-l-il)-karbonilamino]-fenilacetamido}-3-acetoximetil-cef-3-ém-4-karboxilát (X). A nátrium-7-{D-oc-[(2-oxo-3-mezil-imidazolidin-l-il)-karbonilamino]-fenilacetamido}-3-acetoximetil-cef-3--ém-4-karboxilátot az 1. példában leírt módon állítjuk elő 1,3 súlyrész cefaloglicin-dihidrátból és 0,77 súlyrész l-klórkarbonil-2-oxo-3-mezil-imidazolidinből 71 %-os kitermeléssel. IR sávok: 3230, 1760, 1727, 1654, 1598, 1518, 1250, 1230, 1157,1120és973cm-1

-nél. NMR jelek T =2,3—2,7 (m, 5H), 4,25+4,95 (AX, 1H + 1H), 4,4 (s, 1H), 5,1 (d, 2H), 6,05 (s, 4H), 6,6 (m, 5H) és 7,9 ppm-nél (3H). Az elektroferogramban csak egy antibiotikus hatású folt lép fel. B) l-Klórkarbonil-2-oxo-3-mezil-imidazolidin (Xa). A kiindulási anyagként felhasznált l-klórkarbonil-2--oxo-3-mezil-imidazolidint a következőképpen állítjuk elő: 16,4 súlyrész l-mezil-2-oxo-imidazolidint dioxánban 3 napig 27 súlyrész trimetil-klórszilánnal és 20 súlyrész trietilaminnal forralunk. A kicsapódott trietilamin-hidrokloridot kiszűrjük, az oldathoz 11 súlyrész foszgént adunk és éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet végül szárazra pároljuk és a maradékot forró acetonból átkristályosítjuk. A kitermelés: 70%. Az olvadáspont: 178 °C. Elemanalízis: Számított: C =26,5%; H = 3,1%; Cl = 15,7%; N = 12,4%; S = 14,1%; Talált: C =27,2%; H =3,4%; Cl = 15,3%; N = 12,0%; S = 14,1%. NMR jelek T = 5,6—6,2 (4H) és 6,6 ppm-nél (3H). IR sávok: 3010, 1807, 1721, 1360, 1165, 984 és 742 cm_1-nél. C) l-Mezil-2-oxo-imidazolidin. (Xb). A B) lépésben felhasznált l-mezil-2-oxo-imidazolidint a következő eljárásokkal állíthatjuk elő: 1. 43 súlyrész 2-oxo-imidazolidin 400 térfogatrész vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten 63 súlyrész mezilkloridot csepegtetünk, az elegyet 1 óráig 30—40 °C-on keverjük, majd 1 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot 1 órán át 60 °C-on olajszivattyú vákuumában tartjuk. A maradékot meleg acetonból átkristályosítjuk. Kitermelés: 25%; olvadáspont: 193 °C. Elemanalízis: Számított: C =29,3%; H =4,9%; N = 17,7%; S = 19,5%; Talált: C =29,0%; H =5,0%; N = 17,2%; S = 19,6%. IR sávok: 3250, 3115, 1715 és 1160 cm^-nél. NMR jelek T= 2,4 (1H), 6,2 (2H), 6,5 (2H) és 6,8 ppm-nél (3H). 2. 43 súlyrész 2-oxo-imidazolidin 300 térfogatrész vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához keverés közben 30 perc alatt 80 súlyrész mezil-kloridot, majd ezután 56 súlyrész trietilamint csepegtetünk úgy, hogy a reakcióelegy belső hőmérséklete 35—40 °C között maradjon. A reakcióelegyet még két órán keresztül 45 °C-on keverjük, az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot kétszer 150-150 térfogatrész kloroformmal extraháljuk és a visszamaradó kristályokat metanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 49%. A termék olvadáspontja és IR spektruma megegyezik a fent leírt l-mezil-2-oxo-imidazolidinéval. A B) lépés termékét l-mezil-2-oxo-imidazolidinből metilénkloridban feles foszgénnel is jól elő lehet állítani. 7. példa Nátrium-7-{D-a-[2-oxo-3-fenilszulfonil-imidazolidin-l-il)-karbonilamino]-fenilacetamido}-3-acetoximetil-cef-3-ém-4-karboxilát(XI). A) A nátrium-7-D-a-[(2-oxo-3-fenilszulfonil-imidazolilidin-l-il)-karbonilamino]-fenilacetamido}-3-acetoximetil-cef-3-ém-4-karboxilátot az 1. példában leírt módon állítjuk elő 1,3 súlyrész cefaloglicin-dihidrátból és 1,0 súlyrész l-klórkarbonil-2-oxo-3-fenilszulfonil-imidazolidinből 64%-os kitermeléssel. IR sávok: 3250, 1760, 1728, 1670, 1604, 1515, 1240, inOésllIScm-i-nél. NMR jelek T=0,5 (d, 1H), 1,25 (d, 1H), 1,7—2,0 (m, 2H), 2,0—2,3 (m, 3H), 2,3—2,8 (m, 5H), 4,1—4,5 (m, 2H), 4,8—5,1 (m, 3H), 6,05 (széles s, 4H), 6,6 (m, 2H) és 7,9 ppm-nél (s, 3H) deutero-kloroformban. ß-Laktam-tartalom: az NMR és IR spektrum alapján 80--90%. B) l-Klórkarbonil-2-oxo-3-fenilszulfonil-imidazolidin (Xla). 80 súlyrész l-fenilszulfonil-2-oxo-imidazolidin, 69 súlyrész foszgén, 31,6 súlyrész piridin és 350 térfogatrész metilénklorid 0 °C-on elkészített keverékét éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk. Ezután 500 térfogatrész jeges vízzel feliszapoljuk és leszívatjuk, a maradékot 500 térfogatrész metilénkloriddal felvesszük, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és ismét szárazra pároljuk. A maradékot aceton-petrolléter-elegyből átkristályosítjuk. Op.: 161 °C. A kitermelés 64%. Elemanalízis: Számított: C =41,6%; H = 3,5%; Cl = 12,3%; N =9,7%; S = 11,1%; Talált: C=41,6%;H=3,0%;C1 = 12,2%;N = 9,7%; S = 10,7%. IR sávok: 1802, 1732, 1318 és 1200 cm^-nél (nujolban). 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9