168594. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cef-3- em-4- karbonsav- származékok, valamint az azokat tartalmazó gyógyszerek előállítására
15 168594 16 jük. Ezután 10 °C-on még 3 óráig keverjük, majd a reakcióelegyen száraz levegőáramot vezetünk át, hogy a keletkezett sósavat és a foszgén maradékát eltávolítsuk. Az oldatot rotációs bepárlóban, vákuumban szárazra pároljuk, a szilárd maradékot tömény kénsav felett mintegy 12 torr nyomáson szárítjuk. A kitermelés: 93% l-klórkarbonil-2-oxo-imidazolidin. Aceton-pentán-elegyből történt átkristályosítás után az olvadáspontja: 153 °C. Elemanalízis: Számított: C = 32,3%; H = 3,4%; N = 18,8%; Cl =23,9%; Talált: C =32,3%; H =(4,5%); N = 18,7%; Cl =23,9%. NMR jelek T = 5,7—6,1 (2H) és 6,3—6,7 (2H)-nál, oldószerként deuteroacetont használva, szimmetrikus A2B 2 -rendszer. IR sávok: 3230, 1790, 1270 és 1150 cm^-nél. 2. példa 7-{D-a-[(2-oxo-imidazolidin-l-il)-karbonilamino]-fenilacetamido}-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav. (VI). A 7- {D-a-[(2-oxo-imidazolidin- l-il)-karbonilamino]-fenilacetamido}-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsavat az 1. példában leírt módon állítjuk elő 1,83 súlyrész cefalexin-monohidrátból és 0,82 súlyrész l-klórkarbonil-2-oxo-imidazolidinből, kristályos, szabad cefalosporánsav formájában. Kitermelés: 86%. IR sávok: 3335, 3270, 3040, 1782, 1724, 1663, 1530, 1310 és 1240 cm^-nél. NMR jelek T =0,6 (d, 1H), 0,8 (d, 1H), 2,3 (s, 1H), 2,6 (s, 5H), 4,0—4,4 (m, 2H), 5,0 (q, 1H), 5,9—6,9 (m, 6H) és 7,9 ppm-nél (3H), deutero-dimetilszulfoxidban. Az elektroferogram csak egy antibiotikus aktivitású foltot mutat. 3. példa Nátrium-7- {D-oc-[(2-oxo-3-metil-imidazolidin-1 -il)-karbonilamino]-fenilacetamido}-3-acetoximetil-cef-3--ém-4-karboxilát. (VII). 2,2 súlyrész cefaloglicint 30 térfogatrész 80%-os, vizes tetrahidrofuránban, éppen csak a szükséges menynyiségű trietilamin felhasználásával feloldunk. 20 °C-on, keverés közben 0,85 súlyrész l-klórkarbonil-2-oxo-3--metil-imidazolidint adunk hozzá. Eközben a megfelelő mennyiségű trietilamin hozzáadásával a pH-t 7,0 értéken tartjuk. Addig keverjük a reakcióelegyet, amíg a 7,0 pH érték tartásához már nem kell trietilamint hozzáadni (mintegy 1 óra). A reakcióelegyet ekkor azonos térfogatú vízzel felhígítjuk, a pH-t 6,5-re beállítjuk, a tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó vizes oldatra éter-etilacetát 1: 1 arányú elegyét rétegezzük, keverés és enyhe hűtés közben az oldatot 2 pH-ra megsavanyítjuk, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett megszárítjuk és 1 mólos, metanol-tartalmú éteres nátrium-2-etilhexanoát-oldattal a cefalosporin nátrium-sóját kicsapjuk. A nátrium-só gélszerű, de leszívatható csapadék formájában válik ki. Éterrel való mosás után a csapadékot exszikkátorban szárítjuk. 5 A kitermelés: 2,1 súlyrész nátrium-7-{D-a-[(3-metil-2-oxo-imidazolidin-l-il)-karbonilamino]-fenilacetamido}-3-acetoximetil-cef-3-ém-4-karboxilát. ß-Laktam-tartalom: mintegy 75%. IR sávok a karbonil-tartományban: 1780,1720,1650, 10 1610 és 1540 cm-i-nél, nujolban. NMR jelek T =2,4—2,8 (5H), 4,15—4,35 (1H), 4,9— 5,2 (4H), 6,2—6,8 (6H), 7,2 (3H) és 7,95 ppm-nél (3H). A kiindulási anyagként felhasznált l-klórkarbonil-2--oxo-3-metil-imidazolidint l-metil-2-oxo-imidazolidin-15 bői és foszgénből tetrahidrofuránban állítottuk elő. Olvadáspont: 94—95 °C. 4. példa 20 Nátrium-7-{D-«-t(3-etil-2 -oxo-imidazolidin-l-il)-karbonilamino]-fenilacetamido}-3-acetoximetil-cef-3-ém-4-karboxilát. 25 A VIII képletű nátrium-7-{D-a-[(3-etil-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-karbonilamino]-fenilacetamido}-3-acetoximetil-cef-3-ém-4-karboxilátot a 3. példában leírt módon, 2,2 súlyrész cefaloglicinből és 0,8 súlyrész 1-klórkarbonil-2-oxo-3-etil-imidazolidinből állítjuk elő. 30 Kitermelés: 1,9 súlyrész. ß-Laktam-tartalom: mintegy 82%. IR sávok a karbonil-tartományban: 1780, 1720, 1675, 1610 és 1540 cm-i-nél. A kapott cefalosporin-nátrium-só mintegy 2 mól 35 vizet tartalmaz, és mintegy 0,5 mól nátrium-2-etilhexanoát szennyezi. Ezt a számított analízis értékeknél figyelembe vettük. Elemanalízis: 40 Számított: C =49,0%; H = 5,5%; N = 10,2%; S = 4,7%; Talált: C =48,7%; H =5,5%; N = 10,4%; S = 4,9%. 45 A kiindulási anyagként alkalmazott 1-klórkarbonil-2-oxo-3-etil-imidazolidint, amelynek olvadáspontja — a termék nem teljesen analitikai tisztaságú — 54 C C, 1-etil-2-oxo-imidazolidinből, tetrahidrofuránban foszgénnel végrehajtott reakcióval állítottuk elő. Az l-etil-2-oxo-50 -imidazolidint 2-oxo-imidazolidinből terc-butanolban, nátrium-terc-butoxid jelenlétében etil-jodiddal állítottuk elő. Forráspontja: 70—96 °C/0,7—1,0 mmHg-en. 55 5. példa 7-{D-a-[(3-etil-2-oxo-imidazolidin-l-il)-karbonilamino]-fenilacetamido}-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav. (IX). 60 Ezt a cefalosporint a 3. példában leírt módon állítjuk elő 2,1 súlyrész cefalexinből és 1,0 súlyrész 1-klórkarbonil-2-oxo-3-etil-imidazolidinből. A kapott cefalosporánsav a megsavanyításkor nyálkás, az éter-etilacetát-65 -fázisban oldhatatlan csapadék formájában válik ki. 8
