168594. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cef-3- em-4- karbonsav- származékok, valamint az azokat tartalmazó gyógyszerek előállítására
29 168594 30 NMR-jelekT=2,15 (2H), 2,3—2,8 (5H), 2,85 (1H), 4,2—5,1 (5H), 6,05 (4H), 6,4 (1H), 6,8 (1H) és 7,8 (3H) ppm (deuterometanolban). NMR- és IR-színkép szerinti ß-laktamtartalom: 92%. A kiindulási anyagként alkalmazott 1-którkarbonil-2-oxo-3-tien-2-il-karbonil-imidazolint l-tien-2-il-karbonil-2-oxo-imidazolidinből (előállítva 2-oxo-imidazolidin és 2-klórkarbonil-tiofén reakciója során) és foszgénből tetrahidrofurános közegben trietilamin jelenlétében végzett reagáltatás útján állítjuk elő. Op.: 130 °C. 22. példa A 3. példában leírt módon 1,5 súlyrész cefaloglicin-dihidrát és 0,84 súlyrész l-klórkarbonil-2-oxo-3-m-klórfenil-imidazolidin reagáltatásával 2,1 súlyrész hozammal nátrium-7-a-[(2-oxo-3-m-klórfenil-imidazolidin-l-il)-karbonilamino]-fenilacetamido-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karboxilátot állítunk elő. IR-sávok:(karboniltartomány) 1755, 1745, 1700, 1660, 1595,1530,1515 cm-1 . ß-laktamtartalom: 72%. A kiindulási anyagként alkalmazott l-klórkarbonil-2--oxo-3-tn-klórfenil-imidazolidint l-m-klórfenil-2-oxo-imidazolidin (előállítva m-klóranilinból és l-klór-2--izocianáto-etánból) és foszgén tetrahidrofuránban végzett reagáltatása útján állítjuk elő. Op.: 136 °C. 23. példa A 3. példában leírt módon 1,5 súlyrész cefaloglicin-dihidrátból és 0,81 súlyrész l-klórkarbonil-2-oxo-3-m-ciánofenil-imidazolidinből 1,5 súlyrésznyi hozammal nátrium-7-D-a-[(2-oxo-3-m-ciánofenil-imidazolidin-l-il)-karboxilamino]-fenilacetamido-3-acetoximetil-cef-3--em-4-karboxilátot állítunk elő. IR-sávok: (karboniltartomány) 1770, 1745, 1710, 1655, 1595,1520 cm"1. A kiindulási anyagként alkalmazott 1-klórkarbonil-2-oxo-3-m-ciánofenil-imidazolidint l-m-ciánofenil-2--oxo-imidazolin (előállítva m-ciánoanilinből és 1-klór-2-izocianáto-etánból) és foszgén tetrahidrofuránban végzett reagáltatása során állítottuk elő. Op.: 170 °C. 25. példa A 3. példában megadott módon 1,5 súlyrész cefaloglicin-dihidrátot 0,82 súlyrész l-klórkarbonil-2-oxo-3-o-metoxifenil-imidazolidinnel reagáltatva 1,9 súlyrésznyi hozammal nátrium-7-D-a-[(2-oxo-3-o-metoxifenil-imidazolidin-l-il)-karbonilamino]-fenilacetamido-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karboxilátot állítunk elő. IR-sávok: (karboniltartományban) 1750, 1745, 1710, 1655, 1595, 1530, 1515 és 1485 cm"1 . NMR-jelek:T =2,4—3,0 (m, 9H), 4,3 (d, 1H), 4,4 (s, 1H), 4,95—5,2 (m, 3H), 6,1 (s, széles, 7H), 6,6 (3H) és 8,0 (s, 3H) ppm (deuterometanol) ß-laktamtartalom: 69%. A kiindulási anyagként alkalmazott l-klórkarbonil-2--oxo-3-o-metoxifenil-imidazolidint 1 -o-metoxifenil-2--oxo-imidazolidinből és foszgénből tetrahidrofuránban trietilamin jelenlétében állítottuk elő. Op.: 88—91 °C. 26. példa A 3. példában leírt módon 1,5 súlyrész cefaloglicin-10 -dihidrátot 1,0 súlyrész l-klórkarbonil-2-oxo-3-p-(metilamino-szulfonil-fenil)-imidazolidinnel reagáltatva 1,7 súlyrésznyi hozammal nátrium-7-D-oc-[(2-oxo-3-p-metilaminoszulfonilfenil-imidazolidin-1 -il)-karbonilamino]-fenilacetamido-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karboxilátot 15 állítunk elő. IR-sávok: 1755, 1750, 1705, 1650, 1585, 1530, 1520 cm-1 . NMR-jelekx = 2,2 (s, 4H), 2,3—2,8 (m, 5H), 4,3 (d, 1H), 4,4 (s, 1H), 4,95—5,2 (m, 3H), 20 6,05 (s, széles, 4H), 6,6 (2H), 7,45 (s, 3H)és8,0(s,3H)ppm. Laktámtartalom: 90%. A kiindulási anyagként alkalmazott 1-klórkarbonil-2-oxo-3-p-metilaminoszulfonilfenil-imidazolidint 1-p-25 -metilamino-szulfonilfenil-imidazolidinből és foszgénből benzonitrilben végzett reagáltatással állítottuk elő. Op.: 194—195 °C. A szükséges 1-p-metilaminoszulfonilfenil-imidazolidin l-fenil-2-oxo-imidazolidin és klórszulfonsav reakciója és a reakciótermék metilaminnal 30 való reagáltatása útján állítható elő.) 27. példa 35 A 3. példában leírt módon 1,4 súlyrész 1-klórkarbonil-2-oxo-3-(4-ciánobenzoil)-imidazolidint 2,3 súlyrész cefaloglicin-dihidráttal reagáltatva 63%-os hozammal nátrium-7-D-«-[(2-oxo-3-(4-ciánobenzoil)-imidazolidin-l-il)-karbonilamino]-fenilacetamido-3-acetoximetil-cef-3-40 -em-4-karboxilátot állítunk elő, amely 190—195 °C-on bomlás közben olvad. IR-sávok: 2230, 1770, 1740, 1670, 1600 cm-1. NMR-jelek:x 7,75 (4H), 7,35 (5H), 3,92 (4H), 2,00 (3H), (deuterometanolban). 45 A kiindulási anyagként alkalmazott 1-klórkarbonil-2-oxo-3-(4-ciánobenzoil)-imidazolidint l-(4-ciánobenzoil)-2-oxo-imidazolidin (Op.: 232—234 °C) és foszgén tetrahidrofuránban végzett reagáltatása útján állítjuk elő. A szükséges l-(4-ciánobenzoil)-2-oxo-imidazolidint 50 2-oxo-imidazolidinből és 4-ciánobenzoilkloridból nyerünk. Az l-klórkarbonil-2-oxo-3-(4-ciánobenzoil)-imidazolidin 220—225 °C-on bomlás közben olvad. 55 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű cef-3-em-4-karbonsav-származékok — ahol 60 A hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot, adott esetben halogénatommal, ciáno- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoportot vagy adott esetben a nitrogénatomon 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített szulfonamido-65 fenil csoportot jelent vagy Rj—X— általános képletű 15
