168594. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cef-3- em-4- karbonsav- származékok, valamint az azokat tartalmazó gyógyszerek előállítására
168594 23 24 C) N-Metoxikarbonil-imidazolidin-2-on (XVIb). 14,9 súlyrész N-klórkarbonil-2-oxo-imidazolidint hozzáadunk 70 térfogatrész jéghideg metanolhoz és 1 órát szobahőmérsékleten, majd 1 órát 40—50 °C-on keverjük a reakcióelegyet. A maradékot a metanol lepárlása után acetonból átkristályosítjuk. Kitermelés: 55%. Olvadáspont: 185 °C. Elemanalízis: Számított: C =41,6%; H =5,5%; N = 19,4%; Talált: C =41,8%; H =4,8%; N = 19,2%. IR sávok: 3320, 1745 és 1670 cm^-nél. 13. példa Nátrium-7- {D-a-[(2-oxo-3-benzoil-imidazolidin-1 -il)-karbonilamino]-fenüacetamido}-3-acetoximetil-cef-3--ém-4-karboxilát (XVII). A) A nátrium-7-{D-a-[(2-oxo-3-benzoil-imidazolidin-l-il)-karbonilamino]-fenilacetamido}-3-acetoximetil-cef-3-ém-4-karboxilátot az 1. példában leírt módon állítjuk elő 1,9 súlyrész l-klórkarbonil-2-oxo-3-benzoil-imidazolidinből és 3,0 súlyrész cefaloglicinből. Kitermelés: 67,5%. IR sávok: 3300, 1750, 1730, 1665, 1615 és 1505 cm-nél (nujolban). NMR jelek T = 2,2—2,9 (10H), 4,25 (1H), 4,4 (1H), 5,0 (1H), 5,3 (2H), 5,8—6,3 (4H), 6,5 (1H), 6,9 (1H) és 7,8 ppm-nél (3H) (deutérium-oxidban). B) l-Klórkarbonil-2-oxo-3-benzoil-imidazolidin (XVIIa). Ezt a karbaminsavkloridot a 14B példában leírt módon 4,8 súlyrész N-benzoil-2-oxo-imidazolidinből 4,4 súlyrész trimetil-klórszilánbólés 2,8 súlyrész foszgénből állítjuk elő. Kitermelés: 100%. Olvadáspont: 153—154° C. Elemanalízis: Számított: C = 52,2%; H = 3,6%; Cl = 14,0%; N = 1U%. Talált: C=51,2%; H=4,4% Cl= 13,2%, N=ll,l%. IR sávok: 3060, 1768, 1725 és 1672 cm_1 -nél. NMR jelek T = 2,5 (5H) és 6,0 ppm-nél (4H). C) N-Benzoil-imidazolidin-2-on. (XVIIb). 100 térfogatrész Vízmentes tetrahidrofuránban oldott 8,6 súlyrész 2-imidazolidinonhoz 15 perc alatt 5—10 °C-on 30 térfogatrész tetrahidrofuránban oldott 15,5 súlyrész benzoil-kloridot adagolunk, majd 10 °C-on 3 óráig keverjük a reakcióelegyet. Az oldószert lepároljuk, a maradékot kloroform és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat keverékével rázzuk 15 percig, a kloroformot elválasztjuk, a vizes fázist még egyszer kloroformmal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot etilacetát-éter-elegyből átkristályosítjuk. Kitermelés: 30%. Olvadáspont: 169—170 °C. Elemanalízis: Számított: C = 63,2%; H = 5,3%; N = 14,8%; Talált: C =63,0%;, H = 5,3%; N = 14,8%. IR sávok: 3190, 3110, 1742, 1718 és 1655 cm^-nél. NMR jelek T =2,2—2,9 (5H), 3,9 (1H), 6,0 (2H) és 6,6 ppm-nél (2H). 14. példa Nátrium-7-{D-a-[(2-oxo-3-acetil-imidazolidin-l-il)-karbonilamino]-fenilacetamidó}-3-acetoximetil-cef-3-5 -ém-4-karboxilát (XVIII). A) Az 1. példában leírt módon 1,43 súlyrész 1-klórkarbonil-2-oxo-3-acetil-imidazolidinből és 3,0 súlyrész cefaloglicinből nátrium-7- {D-oc-[(2-oxo-3-acetil-imidazo-10 lidin- l-il)-karbonilamino]-fenilacetamido}-3-acetoximetil-cef-3-ém-4-karboxilátot állítunk elő. Kitermelés: 65%. IR sávok: 3260, 1750, 1735, 1680, 1615, 1520, 1315, 1260, 1240—1215 és 750 cm^-nel (nujolban). 15 NMR jelek T=0,35 (1H), 0,9 (1H), 2,3—2,8 (5H), 4,1—4,55 (2H), 5,03 (3H), 6,2 (4H), 6,65 (2H), 7,5 (3H) és 7,9 ppm-nél (3H) (deutero-dimetilformamidban). Elemanalízis: 20 Számított: C =49,5%; H =4,1%; N = 12,0%; S=5,5%; Talált: C =48,7%; H = 5,3%; N = 11,4%; S=5,6%. 25 B) l-Klórkarbonil-2-oxo-3-acetil-imidazolidin (XVIIIa). 24 súlyrész trietilamin és 150 térfogatrész benzol keverékében feloldunk 20 súlyrész N-acetil-2-oxo-imidazolidint és 30 perc alatt keverés közben szobahőmérsékleten 30 40 térfogatrész benzolban oldott 27 súlyrész trimetil-klórszilánt csepegtetünk hozzá. A nedvesség kizárása mellett ezt követően 18 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk a reakcióelegyet, lehűlés után a kivált trietilamin-hidrokloridot (22 súlyrész = 100%) kiszűr-35 jük, és gondosan mossuk vízmentes benzollal. Az így kapott benzolos oldathoz 5 °C-on 17 súlyrész foszgén 50 térfogatrész benzolos oldatát adjuk és a reakcióelegyet 5 °C-on, éjszakán át állni hagyjuk. Ezt követően az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot 40 olajszivattyú vákuumában megszárítjuk. A maradékot aceton-pentán-elegyből átkristályosítjuk. Kitermelés: 81%. Olvadáspont: 104 °C. Elemanalízis: 45 Számított: C = 37,7%; H = 3,7%; Cl = 18,6%; N = 14,7%; Talált: C = 39,3%; H = 4,3%; Cl = 17,7%; N = 14,7%. 50 IR sávok: 1798, 1740, 1690 és 1660 cm^-nél. NMR jelek T = 5,65—6,3 (4H) és 7,45 ppm-nél (3H). A termék az NMR spektrum alapján még 5—10% N-acetil-imidazolidin-2-ont tartalmaz, ami azonban a 55 cefaloglicinnel való reakciónál nem zavar. C) N-Acetil-imidazolidin-2-on (XVIIIb). 25,8 súlyrész imidazolidin-2-on 350 térfogatrész vízmentes tetrahidrofurános szuszpenziójához 60 perc 60 alatt 0 °C-on 23,6 súlyrész acetilklorid 100 térfogatrész tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 3 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd egy ideig az oldaton száraz levegőáramot vezetünk keresztül, azután a maradékot forrásban levő nitrometánból át-65 kristályosítjuk. Kitermelés: 52%. Olvadáspont: 188 °C. 12
