168593. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,6-diamino-3,4-dihidropiridon-2-származékok előállítására

5 168593 6 esetben szerves oldószereket alkalmazhatunk segédoldószerként a készítményben. Az ilyen készítményekben felhasználható segédanyagok példáiként a következőket említhetjük: Víz, nem toxikus szerves oldószerek, mint paraffinok, (például ásványolaj-frakciók), növényi olajok (például földi-dióolaj vagy szezámolaj), alkoholok (például etilalkohol), glicerin, glikolok (például propilénglikol vagy polietilénglikol), szilárd vivőanyagok, például természetes kőzetlisztek (például kaolin-, agyag-, talkum- vagy kréta-őrlemények), szintetikus kőzetlisztek (például nagydiszperzitású kovasav, szilikátok), cukrok (például répacukor, tejcukor, szőlőcukor), emulgeálószerek, mint nem-ionos vagy anionos emulgeátorok (például polioxietilén-zsírsav-észterek, polietilén-zsíralkohol-éterek, alkilszulfonátok), diszpergálószerek (például lignin, szulfitszennylúg, metil-cellulóz, keményítő vagy polivinil-pirrolidon), valamint simítószerek (mint magnézium-sztearát, talkum, sztearinsav, nátrium-szulfát vagy nátrium-laurilszulfát). A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények gyógyászati felhasználása a szokásos módon történik, előnyösen orális vagy parenterális, különösen perlingvális vagy intravénás beadás útján. Orális alkalmazás céljaira elsősorban tablettákat készítünk, amelyek az említett vivőanyagokon kívül magától értetődő módon egyéb adalékokat, például nátriuíTHcitrátot, kalcium-karbonátot vagy dikalcium-foszfátot, továbbá keményítőféléket, elsősorban burgonyakeményítőt, valamint zselatint és hasonló adalékokat tartalmazhatnak. Adhatók a tabletták anyagához simítószerek, mint magnézium-sztearát, nátrium-laurilszulfát vagy talkum is, a tablettázás megkönnyítése céljából. Vizes szuszpenziók és/vagy elixírek, amelyek orális beadás céljaira alkalmasak, a hatóanyagon és a már említett segédanyagokon kívül különféle ízjavító és színező adalékokat is tartalmazhatnak. A parenterális beadás céljaira szolgáló készítményekben a hatóanyagok oldatait alkalmazzuk, amelyeket erre alkalmas folyékony vivőanyagokkal készítünk el. A találmány szerint előállított készítmények adagolása úgy történhet, hogy intravénás alkalmazás esetén 1 kg testsúlyra számítva napi 0,5—20 mg, előnyösen 1—10 mg hatóanyag kerüljön beadásra; orális alkalmazás esetén a hatóanyag előnyös napi adagja 1 kg testsúlyra számítva körülbelül 0,5—100 mg, előnyösen 5—50 mg lehet. Adott esetekben azonban szükséges lehet az említett adagolási mennyiségektől eltérni, mégpedig a kezelendő személy vagy állat testsúlyától, az állat fajtájától, az alkalmazás módjától, a kezelendő személynek vagy állatnak a gyógyszerrel szembeni egyéni érzékenységétől, valamint az adagolási időközöktől is függően. így egyes esetekben a fent említett alsó adagolási határnál kisebb mennyiségekkel is elérhetjük a kívánt hatást, míg más esetekben indokolt lehet az említett felső határ túllépése is. Nagyobb hatóanyag-mennyiségek beadása esetén ajánlatos lehet a napi adagot a nap folyamán több kisebb adagra elosztva beadni. Az említett adagolási mennyiségek és módok mind az embergyógyászati alkalmazásra, mind pedig állatok kezelésére egyaránt vonatkoznak. A találmány szerint előállított vegyületeknek a koszorúérre gyakorolt hatását példaképpen az alábbi I. táblázat adatai szemléltetik. /. táblázat Példa szerint előállított vegyület Az oxigén telítettség határozottan észrevehető megnövekvése a sinus coronarias-ban Példa szerint előállított vegyület adag hatás-tartam í. 5. 5 mg/kg i. v. 30 perc 10 mg/kg i. v. J 30 perc A koszorúérre gyakorolt hatást narkotizált, szív-katéterezett korcs-kutyákon határoztuk meg, a sinus-coronariae-ban mutatkozó oxigén-telítettség megnövekedésének mérése útján. 15 Az új hatóanyagok előállítási eljárását közelebbről az alábbi példák szemléltetik: 1. példa 20 Az (V) képletű vegyület előállítása. 22,2 g 2-metil-4-(3'-klór-benzilidén)-l,3-oxazolin-5-on és 13 g amidinoecetsav-etilészter 200 ml etanollal készített oldatát 6 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő 25 alkalmazásával. Termékként az (V) képletű 3-acetilamino-4-(3'-klór-feml)-6-amino-3,4-dihidropiridon-(2)-5-karbonsav-etilésztert kapjuk, amely 270 °C-on olvad. Hozam: 61%. 30 2. példa A (VI) képletű vegyület előállítása. 17.1 g 2-metil-4-benzilidén-l,3-oxazolin-5-on és 13 g amidinoecetsav-etilészter 200 ml etanollal készített olda-35 tát 6 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Termékként a (VI) képletű 3-acetilamino-4-fenil-6-amino-3,4-dihidropiridon-(2)-5-karbonsav-etilésztert kapjuk, amely 228 °C-on olvad. Hozam: 57%. 40 3. példa , A (VII) képletű vegyület előállítása. 29,4 g 2-fenil-4-(3'-nitro-benzilidén)-l,3-oxazolin-5-on és 13 g amidinoecetsav-etilészter 350 ml etanollal készí-45 tett oldatát 6 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Termékként a (VII) képletű 3-benzoilamino-4-(3'-nitro-fenil)-6-amino-3,4-dihidropiridon-(2)-5-karbonsav-etilésztert kapjuk, amely 152 °C-on olvad. Hozam: 53%. 50 4. példa A (VIII) képletű vegyület előállítása. 24,9 g 2-fenil-4-benzilidén-l,3-oxazolin-5-on és 13 g 55 amidinoecetsav-etilészter 350 ml etanollal készített oldatát 6 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Termékként a (VIII) képletű 3-benzoilamino-4--fenil-6-amino-3,4-dihidropiridon-(2)-5-karbonsav-etilésztert kapjuk, amely 204 °C-on olvad. Hozam: 65%. 60 5. példa A (IX) képletű vegyület előállítása. 23.2 g 2-metil-4-(3'-nitro-benzilidén)-l,3-oxazolin-65 -5-on és 13 g amidinoecetsav-etilészter 250 ml etanollal 3.