168591. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolon-(5) származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
168591 17 18 cióelegyhez hozzácsepegtetünk 39 g 3,4-diklór-benzil-kloridot. A reakcióelegyet ezután 60 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot vízben oldjuk. A vizes oldatot híg ecetsavval megsavanyítjuk. Az így kapott nyers reakcióterméket etanolból átkristályosítjuk. A kapott termék 13 g 4-metil-l-(3-diklór-benzil)-pirazolon-(5), az elméleti hozam 25%-a; op.: 155—157 °C. 3. példa A (XVIII) képletű vegyület előállítása 23,7 g ß-amino-ß-etoxi-akrilsav-etileszterhez 150 ml tetrahidrofuránban hozzáadunk egy késhegynyi p-toluolszulfonsavat, majd nitrogén-légkörben 20,4 g fenil-etil-hidrazint adunk az elegyhez. 10 15 A reakcióelegyet nitrogén-légkörben, 40 °C hőmérsékleten éjjelen át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A kapott olajszerű maradékot kevés 2 n nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk. Az esetleg még jelenlevő reagálatlan kiindulási anyagokat és az esetleges melléktermékeket a vizes fázisból éterrel történő extrahálás útján eltávolítjuk. Az elkülönített vizes fázist aktívszénnel derítjük, majd ecetsavval 5 pH-értékre savanyítjuk és diklór-metánnal alaposan kirázzuk. A diklór-metános fázist vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott kristályos maradékot etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 14 g (XVIII) képletű l-fenetil-3-amino-pirazolon-(5) terméket (az elméleti hozam 42%-a) kapunk, amely 162—164 °C-on olvad. A 3. példában leírttal egyező módon állítjuk elő az alábbi táblázatban felsorolt további hasonló vegyületeket is: Példa sorszám Vegyület Átkristályosítási oldószer Hozam % Olvadáspont °C 4. 5. 6. 7. (XVII) képletű vegyület (XIV) képletű vegyület (XIX) képletű vegyület (XX) képletű vegyület etanol etanol etanol metanol 71,5 65 69 48 77—79 126—128 127—129 130—132 8. példa A (XXI) képletű vegyület előállítása. 31,8 g ß-amino-ß-etoxi-akrilsav-etileszter, 150 ml ab szolút etanol, 42 g a-metil-ß-(3-klor-fenoxi)-etil-hidrazin és egy spatulahegynyi p-toluolszulfonsav elegyét nit rogén-légkörben, szobahőmérsékleten éjjelen át keverjük, majd az elegyet vákuumban bepároljuk. A maradé' 30 •- 35 kot kevés éterrel eldörzsöljük. Ennek során a nyers termék kikristályosodik. Az így kapott nyers terméket metanolból átkristályosítjuk. Ily módon 23 g (XXI) képletű vegyületet (az elméleti hozam 43%-a) kapunk, amely 158—160 °C-on olvad. A 8. példában leírttal egyező módon állítjuk elő az alábbi táblázatban felsorolt további hasonló vegyületeket is: Példa Átkristályosítási Hozam Olvadáspont sorszám oldószer % °C 9. (XV) képletű vegyület etanol 51 130—132 10. (XXII) képletű vegyület etanol 46,5 124—126 11. (XXIII) képletű vegyület etanol 54 91—93 12. (XXIV) képletű vegyület metanol 44 124—126 13. (XXV) képletű vegyület metanol 61 149—151 14. (XXVI) képletű vegyület metanol 55 115—117 15. (XXVII) képletű vegyület etanol 51 100—102 16. példa 50 17. példa A (XXIV) képletű vegyület előállítása az a) eljárásváltozat szerint. 9,2 g fém-nátrium 200 ml etanollal készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadjuk 22,6 g ciánecetsav-etilészter és 33,2 g ß-(3-metil-fenoxi)-etil-hidrazin 100 ml etanollal készített oldatát. A reakcióelegyet ezután 2 óra hosszat melegítjük 60 °C hőmérsékleten, majd az oldószert vákuumban ledésztilláljuk és a maradékot vízben oldjuk. A vizes fázist éterrel extraháljuk, majd az elkülönített vizes fázist híg ecetsavval megsavanyítjuk, aminek hatására a nyers termék kicsapódik, ezt etanolból kétszer átkristályosítjuk. Ily módon 15 g (XXIV) képletű vegyületet (az elméleti hozam 32%-a) kapunk, amely 124—126 °C-on olvad. 55 60 65 A (XVIII) képletű vegyület előállítása. 34,6 g ß-amino-ß-etoxi-metakrilsav-etileszter és egy spatulahegynyi p-toluolszulfonsav 200 ml etanollal készített oldatánoz nitrogén-légkörben hozzácsepegtetünk 31,2 g p-klór-benzil-hidrazint, aminek hatására a reakcióelegy hőmérséklete 21 °C-ról 31 °C-ra emelkedik. A reakcióelegyet éjjelen át állni hagyjuk, majd a kivált terméket leszívatással szűrjük és etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 22 g (XXVIII) képletű l-(p-klór-benzil)-3-amino-4-metil-pirazolon-(5) terméket (az elméleti hozam 46%-a) kapunk, amely 174 °C-on olvad. A 17. példában leírttal egyező módon állítjuk elő az alábbi táblázatban felsorolt további hasonló vegyületeket is:
