168591. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolon-(5) származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

19 168591 20 Példa sorszám Vegyület Átkristályosítási oldószer Hozam Olvadáspont °C 18. 19. 20. (XXIX) képletű vegyület (XXX) képletű vegyület (XXXI) képletű vegyület etanol etanol etanol 54 . 43 40 147 120 126 21. példa A (XXVIII) képletű vegyület előállítása az a) eljárásváltozat szerint. 9,2 g fém-nátrium 200 ml etanollal készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadjuk 25,4 g a-ciano- 15 -propionsav-etilészter és 31,2 g 4-klór-benzil-hidrazin 100 ml etanolban oldott elegyét. Ezután a reakcióelegyet 60 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat melegítjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot vízben oldjuk. A vizes fázist éterrel extraháljuk, majd 20 híg ecetsavval megsavanyítjuk és az ennek hatására kivált nyers terméket elkülönítjük és etanolból kétszer átkristályosítjuk. Ily módon 12 g (XXVIII) képletű l-(p-klór-benzil)-3-amino-4-metil-pirazolon-(5) terméket (az elméleti hozam 25%-a) kapunk, amely 172—174 °C-on 25 olvad. 22. példa A (XXXII) képletű vegyület előállítása. 41,1 g a-n-butil-ß-amino-ß-etoxi-akrilsav-etileszter és egy spatulahegynyi p-toluolszulfonsav 100 ml etanollal készített 'oldatához nitrogén-légkörben hozzácsepegtetünk 36,5 g 3,4-diklór-benzil-hidrazint. Az elegyet 2 óra hosszat keverjük, majd szobahőmérsékleten állni hagyjuk éjjelen át. Azután az oldószert ledesztilláljuk és a maradékhoz éter és petroléter 1: 1 arányú elegyét adjuk, aminek hatására a termék kikristályosodik. Ily módon 22 g (XXXII) képletű l-(3,4-diklór-benzil)-3-amino-4--(n-butil)-pirazolon-(4) terméket (az elméleti hozam 37%-a) kapunk, amely 102 °C-on olvad. A 22. példában leírttal egyező módon állítjuk elő a megfelelően helyettesített kiindulási anyagok egyenértékű mennyiségeinek felhasználásával az alábbi táblázatban felsorolt további hasonló vegyületeket: Példa sorszám Vegyület Átkristályosítási oldószer Hozam % Olvadáspont °C 23. 24. (XXXIII) képletű vegyület (XXXIV) képletű vegyület etanol etanol 32 17 109 154 25. példa A (XXXV) képletű vegyület előállítása. 35,3 g oc-fenil-ß-amino-ß-etoxi-akrilsav-etileszter és 1 g p-toluolszulfonsav 150 ml etanollal készített oldatához nitrogén-légkörben hozzácsepegtetünk 31,5 g 3-trifluormetil-4-metil-benzil-hidrazint. Az elegyet éjjelen át keverjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk 40 és a maradékot dimetil-formamidból átkristályosítjuk. Ily módon 22 g l-(3-trifluormetil-4-metil-benzil)-3--amino-4-fenil-pirazolon-(5) terméket (az elméleti hozam 42%-a) kapunk, amely 211 °C-on olvad. A 25. példában leírttal egyező módon állítjuk elő a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületek egyenértékű mennyiségeinek felhasználásával az alábbi vegyületet : Példa sorszám Vegyület Átkristályosítási oldószer Hozam Olvadáspont °C 26. (XXXVI) képletű vegyület etanol 40 190 27. példa A (XXXVII) képletű vegyület előállítása. 9,8 g (0,1 mól) propiolsav-etilészter és 15,6 g (0,1 mól) 55 p-klór-benzil-hidrazin elegyét 100 ml n-butanolban 8 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A kapott oldatot bepároljuk, az olajszerű maradékot etanol és éter elegyével eldörzsöljük, aminek hatására a 60 reakciótermék kikristályosodik. Ezt a nyers terméket etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 7,5 g (XXXVII) képletű l-(p-klór-benzil)-pirazolon-(5) terméket (az elméleti hozam 35%-a) kapunk, amely 146—148 °C-on olvad. 65 28. példa A (XXXVIII) képletű vegyület előállítása 0,1 mól l-{ß-[naftil-(2)-oxi]-etil}-3-etoxikarbonilamino-pirazolon-(5)-t 200 ml vizes 2 n sósavoldatban, 40 ml jégecet hozzáadásával 2 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Lehűlés után a reakcióelegyet híg vizes nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, majd az ennek hatására kivált kristályos terméket leszívatással történő szűrés útján elkülönítjük és metanolból átkristályosítjuk. Ily módon 20,2 g (XXXVIII) képletű l-{ß-[naftil-(2)-oxi]-etil}-3-amino-pirazolon-(S) terméket (az elméleti hozam 75%-á) kapunk, amely 133—135 °C-on olvad. 10