168591. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolon-(5) származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

15 168591 16 amino-trisz-hidroximetil-metán, glükozamin és N-metil-glükozamin. így előállított sók orális beadásra szolgáló készítményekben is előnyösen alkalmazhatók lehetnek, minthogy a sóvá történő átalakítás útján a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyag felszívódási sebességét a kívánságnak megfelelően növelhetjük vagy csökkenthetjük. Ilyen célokra a már említett sókon kívül még például a magnéziumsók, kalciumsók, alumíniumsók és vassók is alkalmasak lehetnek. Általában előnyösnek bizonyult, ha a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat parenterális beadás esetén körülbelül 0,01—50 mg/kg, különösen 0,1—10 mg/kg testsúlynak megfelelő napi adagban alkalmazzuk a kívánt hatás elérése céljából; orális beadás esetén az adagolás körülbelül 0,1—500 mg/kg, előnyösen 0,5—100 mg/kg lehet. Adott esetben azonban szükséges lehet, hogy az említett mennyiségektől eltérjünk, mégpedig a kísérleti állat testsúlyától, az alkalmazás módjától, továbbá a kezelt állat fajtájától, a gyógyszerrel szembeni egyéni viselkedésétől, a készítmény alakjától illetőleg a beadás időpontjától vagy gyakoriságától függő mértékben. így egyes esetekben már kielégítő hatást érhetünk el a fentebb említett alsó mennyiségi határnál kisebb adagolással is, míg más esetekben kívánatos lehet a fentebb megadott felső mennyiségi határ túllépése is. Nagyobb menynyiségek alkalmazása esetében azonban ajánlatos lehet a napi adagot a nap folyamán több kisebb adagra elosztva alkalmazni. A fenti szempontok természetesen nem csupán a kísérleti állatok kezelése során, hanem a találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az ember- és állatgyógyászatban történő alkalmazása esetén is megfelelően érvényesek. A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási módjának közelebbi szemléltetésére az alábbi példák szolgálnak : a) 200 g l-(3-klór-benzil)-3-amino-4-metil-pirazolon-(5) hatóanyagot porrá őrölünk, 300 g tejcukrot és 200 g burgonyakeményítőt keverünk hozzá, majd ezt a porkeveréket vizes zselatinoldattal megnedvesítjük, majd , szitán átnyomva szemcsésítjük. A szemcsék megszáradása után 600 g talkumot és 5 g nátrium-laurilszulfátot adunk a szemcsés anyaghoz, majd ebből a keverékből körülbelül 10 000 tablettát sajtolunk, tablettánként 20 mg hatóanyagtartalommal. b) 20 g l-(4-klór-benzil)-3-amino-4-metil-pirazolon-(5)-nátriumsót 1000 ml propilénglikolban oldunk és ezt az oldatot vízzel 2000 ml térfogatra hígítjuk. Az így kapott oldatot aszeptikus körülmények között 5 ml-es steril ampullákba töltjük; az ampullánként 5 ml oldatot tartalmazó készítmény ampullánkénti hatóanyagtartalma 20 mg. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek diuretikus és szaluretikus hatásának kimutatására kutyákkal végeztünk kísérleteket. A vizsgálandó hatóanyagokat az alábbi I. táblázatban megadott módon és mennyiségekben alkalmaztuk és az eredményeket ugyancsak ebben a táblázatban foglaltuk össze. A táblázatban felsorolt három vegyületen túlmenően, a találmány szerinti eljárással előállított nagyszámú egyéb vegyülettel lényegileg hasonló eredményeket kapunk. A kísérleti módszereket és az eredményeket az alábbiakban ismertetjük : Diurézis-kísérletek kutyákon a) Módszer: A kísérletekhez nőstény Beagle-kutyákat alkalmaz-5 tunk. A kísérlet napján az állatoknak gégeszondán keresztül minden 30 percben 1 ml/kg oly oldatot adtunk be, amely 0,4% nátrium-kloridot és 0,2% kálium-kloridot tartalmazott. Ezután orálisan beadtuk az állatoknak a vizsgálandó 10 készítményt és mértük a vizeletben az elektrolit-kiválasztás változásait a hatóanyaggal nem kezelt kontrollcsoportokkal összehasonlítva. A kiválasztott vizeletmennyiségeket ml/kg értékekre számítottuk át. A vizelet térfogatából és a mért elektrolit-koncentrációból azután 15 kiszámítottuk a kiválasztást [xVal/kg egységekben. A nátrium és kálium mennyiséget láng-fotometria segítségével határoztuk meg. b) Eredmények: 20 A kapott eredményeket az I. táblázat tartalmazza. A renalis nátrium- és víz-kiválasztás a kísérleti vegyületek orális beadásának hatására számottevő mértékben növekedett. A hatás mértéke függött az adag nagyságától. 25 /. táblázat Kiválasztás fj.ekv., illetőleg ml/kg/óra egységekben Na+ K+ H2

0 Kontroll 140 152 2,0 (XIV) képletű vegyület 3 mg/kg p. o. 326 290 2,6 (XV) képletű vegyület 3 mg/kg p. o. 1637 218 14,9 (XVI) képletű vegyület 3 mg/kg p. o. 637 319 5,7 40 A találmány szerinti eljárást, az új vegyületek előállítási módját közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 45 1- példa A (XVI) képletű vegyület előállítása 7,5 g a-formil-propionsav-etilészter 50 ml etanollal készített oldatához hozzácsepegtetünk 10,9 g 3,4-diklór-50 -benzil-hidrazint. Az elegyet szobahőmérsékleten éjjelen át keverjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a kapott szilárd maradékot etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 9,3 g 4-metil-l-(3,4-diklór-benzil)-pirazolon-(5) terméket (az elméleti hozam 64%-a) ka-55 punk, amely 156 °C-on olvad. 2. példa 60 A (XVI) képletű vegyület előállítása a b) eljárás-változat szerint. 5,0 g nátrium-hidridet 100 ml abszolút dimetil-formamidban szuszpendálunk és ehhez a szuszpenzióhoz részletekben hozzáadunk 19,6 g 4-metil-pirazolon-(5) 65 vegyületet. A hidrogénfejlődés befejeződése után a reak-8