168591. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolon-(5) származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
168591 8 a-ciano-propionsav-izobutilészter, oc-ciano-propionsav-terc-butilészter, oc-ciano-propionsav-hexilészter, a-ciano-propionsav-benzilészter, a-ciano-vajsav-etilészter, oc-ciano-vajsav-terc-butilészter, a-ciano-ß-fenil-propionsav-etileszter, ß-amino-ß-metoxi-akrilsav-etileszter, ß-amino-ß-etoxi-akrilsav-etileszter, ß-amino-ß-fenoxi-akrilsav-etileszter, ß-amino- ß-butoxi-akrilsav-butileszter, ß-amino-ß-benziloxi-akrilsav-benzileszter, ß-amino- ß-etoxi-akrilsav-amid, ß-amino-ß-etoxi-akrilsav-dietilamid, ß.ß-diamino-akrilsav-etileszter, ß, ß-diamino-akrilsav-amid, ß-amino-ß-metoxi-metakrilsav-etileszter, ß-amino- ß-metoxi-metakrilsav-etileszter, ß-amino-ß-butoxi-metakrilsav-butileszter, ß-amino- ß-fenoxi-metakrilsav-etileszter, ß-amino-ß-benziloxi-metakrilsav-etileszter, ß,ß-diamino-metakrilsav-etileszter, ß-amino-ß-etoxi-a-etil-akrilsav-etileszter, ß-amino-ß-etoxi-a-etil-akrilsav-amid, ß-amino-ß-etoxi-a-fenil-akrilsav-etileszter, ß-amino-ß-etoxi-a-benzil-akrilsav-etileszter, a-formil-ecetsav-etilészter, a-formil-propionsav-etilészter, a-ciano-ß-fenil-propionsav-etileszter, a-ciano-fenil-ecetsav-etilészter. Hígítószerként bármely, a reakció szempontjából közömbös oldószer tekintetbejöhet; vízzel elegyedő oldószereket vízzel hígított alakban is alkalmazhatunk, az alkalmas oldószerek példáiként elsősorban szénhidrogének, mint benzol, toluol, xilol, halogénezett szénhidrogének, mint diklór-metán, kloroform, széntetraklorid, klór-benzol, alkoholok, mint metanol, etanol, propanol, butanol, benzilalkohol, glikol-monometiléter, továbbá amidok, mint dimetil-formamid, dimetil-acetamid, N-metil-pirrolidon, hexametil-foszforsav-triamid, szulfoxidok, mint dimetil-szulfoxid, szulfonok, mint szulfolán, valamint bázisok, mint piridin, pikolin, kollidin, lutidin és kinolin említhetők. Bázisos kondenzálószerként szerves vagy szervetlen bázisok jönnek tekintetbe. Ilyenek elsősorban az alkáli-hidroxidok, mint nátrium-hidroxid, kálium-karbonát, alkoholátok, mint nátrium-alkoholát és kálium-alkoholát. Savas katalizátorként szervetlen vagy szerves savak alkalmazhatók. Elsősorban halogénhidrogénsavak, kénsav és szulfonsavak, mint toluolszulfonsav és trifluormetilszulfonsav jöhetnek tekintetbe. A reakcióhőmérséklet széles határok között változtatható. Általában 10 °C és 200 °C között, előnyösen 20 °C és 100 °C között dolgozunk. Általában légköri nyomáson dolgozhatunk, adott esetben azonban zárt edényben nagyobb nyomás is alkalmazható. A találmány szerinti eljárásnak az A1 reakcióvázlaton szemléltetett változata esetében 1 mól (VI) általános képletű hidrogénszármazékot az 1 mól (VII) általános képletű, Y' és Y" helyén együttesen egy = C—Y"' álta-NH2 lános képletű csoportot tartalmazó ß-amino-akrilsav-származékot reagáltatunk egymással. Az utóbbit akár szabad állapotban, akár valamely savval képezett addíciós só alakjában alkalmazhatjuk. Az utóbbi esetben célszerűen 1 mól bázist adunk a reakcióelegyhez, hogy a ß-amino-akrilsav-szarmazekot felszabadítsuk. Ha 5 mind a hidrazinszármazékot, mind pedig a ß-amino-akrilsav-származékot szabad állapotban alkalmazzuk, akkor célszerűen valamely savas katalizátort adunk 1—10% mennyiségben a reakcióelegyhez. Eljárhatunk azonban oly módon is, hogy megfelelően kisebb meny-10 nyiségű bázist adunk a ß-amino-akrilsav-szarmazek sójának semlegesítése céljából a reakcióelegyhez. Savaddíciós só alkalmazása esetén a reakciót oly módon is lefolytathatjuk, hogy az először képződő (Xlla) általános képletű amidrazon-vegyületet — ahol R1, R 2 , X és 15 Y jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — elkülönítjük, majd ezt egy második reakciólépésben hőhatással vagy valamely bázisos kondenzálószerrel történő kezelés útján a kívánt végtermékké ciklizáljuk. Különösen előnyös azonban az eljárás egyetlen lé-20 pésben történő lefolytatása. A találmány szerinti eljárásnak az A2 reakcióvázlaton szemléltetett módja esetében 1 mól (VI) általános képletű hidrazint 1 mól (VII) általános képletű ciánecetsav-származékkal, ahol Y' helyén hidrogénatom, Y" helyén 25 nitrilcsoport áll — és 1—3 mól, előnyösen 2 mól bázisos kondenzálószerrel reagáltatunk. A találmány szerinti végterméket ebben az esetben só alakjában kapjuk és ebből valamely híg sav egyenértékű mennyiségével való kezelés útján szabadítjuk fel a kívánt vegyületet. Az így 30 kapott terméket azután valamely alkalmas oldószerből történő átkristályosítással tisztíthatjuk, vagy oly módon is eljárhatunk, hogy a vegyületet híg vizes nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk, az oldatot aktívszén jelenlétében leszűrjük, majd híg sav hozzáadása útján újból 35 kicsapjuk az így már tisztított végterméket. A találmány szerinti eljárásnak az A3 vázlatos reakcióképletben szemléltetett módon történő kivitele esetében 1 mól (VI) általános képletű hidrazinszármazékot 1 mól (VII) általános képletű, Y' helyén hidrogénatomot, Y" 40 helyén pedig —CHO csoportot tartalmazó oc-formil-karbonsav-származékkal reagáltatunk valamely erre alkalmas hígítószerben; az exoterm kezdeti reakció befejeződése után a reakcióelegyet előnyösen 2 óra hoszszat melegítés közben keverjük. A rendszerint kristályos 45 alakban kapott végterméket valamely erre alkalmas oldószerből történő átkristályosítás után könnyen tisztíthatjuk. 50 A b) eljárásváltozat A b) eljárásmód esetében valamely (VIII) általános képletű vegyületet, ahol R2, X jelentése a fentivel egyező, A pedig halogénatomot, előnyösen klór- vagy bróm-55 atomot képvisel — valamely (IX) általános képletű pirazolon-(5) származékkal — ahol R1 és R jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — reagáltatunk. 60 Az eljárás e változata esetében felhasználásra kerülő (VIII) általános képletű vegyületek az irodalomból már ismertek vagy pedig az irodalomban leírt eljárásokkal (vö. például Houben—Weyl, Methoden der organischen Chemie, V. 3, 1962 és V. 4, 1960) könnyen előállítha-65 tók. 4
