168591. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolon-(5) származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 168591 10 Az ilyen (VIII) általános képletű, különösen előnyösen alkalmazható halogénvegyületek példáiként a következők említhetők: 3-klór-benzil-klorid, 3-bróm-benzil-klorid, 4-klór-benzil-klorid, 4-bróm-benzil-klorid, 3,4-diklór-benzil-klorid, 4-bróm-3-klór-benzil-klorid, 4-metil-benzil-klorid, 4-trifluormetil-benzil-klorid, 4-metil-benzil-klorid, 4-klór-benzil-bromid, 3,4-diklór-benzil-bromid, 3-klór-4-metil-benzil-bromid, y-fenil-allil-klorid, ß-fenil-etil-klorid, ß-(3-klor-fenil)-etil-bromid, ß-(3,4-diklor-fenil)-etil-kIorid, ß-(3-klor-4-metil-fenil)-etil-bromid, ß-(3,4-diklor-fenil)-n-propil-klorid, ß-fenoxi-etii-klorid, ß-fenoxi-n-propil-klorid, ß-fenoxi-n-butil-bromid, ß-fenilmerkapto-etil-klorid, ß-fenilmerkapto-n-butil-bromid. A (IX) általános képletű vegyületek előnyösen az alábbi helyettesítőket tartalmazhatják: R hidrogénatom vagy aminocsoport, R1 előnyösen az a) eljárásváltozat esetében megadottal egyező jelentésű. A (IX) általános képletű kiindulási anyagokként felhasználásra kerülő pirázolon-(5) vegyületek az irodalomból már ismeretesek vagy az irodalomban leírt eljárásokkal [vö. például B. Graham és munkatársai, J. Am. Chem. Soc. 71, 983, 1949;); K. v. Auwers és K. Bahr, J. prakt. Chem. 116, 81 (1927)] állíthatók elő. Az ilyen vegyületek példáiként a következőket említhetjük : 3-amino-pirazolon-(5), 3-amino-4-metil-pirazolon-(5), 3-amino-4-butil-pirazolon-(5), 3-amino-4-fenil-pirazolon-(5), 3-amino-4-benzil-pirazolon-(5), 4-metil-pirazolon-(5), 4-fenil-pirazolon-(5), 4-benzil-pirazolon-(5). Hígítószerként bármely, a reakció szempontjából közömbös oldószer alkalmas. Előnyösen szénhidrogének, mint benzol, toluol, xilol, alkoholok, mint metanol, etanol, propanol, butanol, benzilalkohol, glikol-monometiléter, éterek, mint tetrahidrofurán, dioxán, glikol-dimetiléter, amidok, mint dimetil-formamid, dimetil-acetamid, N-metil-pirrolidon, hexametil-foszforsav-triamid, szulfoxidok, mint dimetil-szulfoxid és szulfonok, mint szulfolán jöhetnek számításba. Bázisként szervetlen vagy szerves bázisok alkalmazhatók, előnyösen alkálifém-hidroxidok és -karbonátok, mint nátrium-hidroxid vagy nátrium-karbonát, alkoholátok, mint nátrium-alkoholát, alkáli-hidridek, mint nátrum-hidrid vagy alkálifém-amidok, mint nátrium-amid kerülhetnek felhasználásra. A reakcióhőmérséklet széles határok között változhat. Előnyösen 20 °C és 120 °C között dolgozunk. Általában légköri nyomáson folytatjuk le a reakciót, adott esetben azonban zárt edényben, nagyobb nyomáson is dolgozhatunk. A találmány szerinti eljárásnak a (B) reakcióvázlat szerinti kiviteli módja esetében először egy erre alkalmas oldószerben a (IX) általános képletű pirazolon-származék 1 mól mennyiségéből, valamely bázis ekvimolekuláris mennyiségének felhasználása útján sót állítunk elő. E só oldatához adunk azután 1 mól halogénvegyületet és a reakcióelegyet — előnyösen melegítés közben — keverjük. A kapott végtermék elkülönítése a találmány értelmében előnyösen oly módon történik, hogy az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízzel felveszszük és a kapott vizes oldatot gyengén savasra állítjuk be. így a kívánt végtermék kiválik és valamely erre alkalmas oldószerből történő átkristályosítás útján könynyen tisztítható. A c) eljárásváltozat A találmány szerinti eljárás c) változata értelmében valamely (XI) általános képletű pirazolon-(5) vegyület — e képletben R1, R 2 és X jelentése megegyezik az a) eljárásváltozat ismertetése során adott meghatározás szerintivel, Z1 előnyösen egy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomos alkilcsoportot, különösen terc-butilcsoportot, vagy pedig benzilcsoportot képvisel — valamely szervetlen vagy szerves savval, például valamely hidrogénhalogeniddel, kénsavval, foszforsavval, ecetsavval, trifluor-ecetsavval, vagy az említett savak valamely elegyével, vagy pedig valamely bázissal, például valamely alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxiddal hidrolizálunk, adott esetben valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószer jelenlétében, 50 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten. Az eljárás e változata esetében kiindulási anyagként felhasználásra kerülő (XI) általános képletű pirazolon-(5) vegyületek eddig nem voltak ismeretesek, azonban az irodalomban ismertetett módszerekkel könnyen előállíthatók, például oly módon, hogy valamely (XIII) általános képletű karbonsavat — ahol R1, R 2 és X jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — (amelyet az adott esetben helyettesített oxálsavészter-származékok és (VI) általános képletű hidrazinok reakciója útján kapott megfelelő észterek hidrolízise útján állíthatunk elő) a Curtius-reakció egy módosított alakja szerint difenil-foszforil-aziddal reagáltatunk (T. Shioiri és munkatársai, J. Am. Chem. Soc. 94, 62QJ, 1972), előállíthatók továbbá az említett vegyületek Ugyanezekből a kiindulóanyagokból a Weinstock (J. Org. Chem. 26, 3511, 1961) által leírt módszerrel is. A találmány szerinti eljárásban felhasználható ilyen (XI) általános képletű pirazolon-(5) vegyületek példáiként a következőket említjük: 3-karbetoxiammo-4-rnetil-l-(3-klór-benzil)-pirazolon-(5), 3-karbetoxiamino-4-metil-l-(4-klór-benzil)-pirazolon-(5), 3-karbetoxiamino-4-metil-l-(4-bróm-benzil)-pirazolon-(5), 3-karbetoxiamino-4-metil-l-(3,4-diklór-benzil)-pirazolon-(5), 3-karbo-terc-butoxiamino-4-metil-l-(3,4-diklór-benzil)-pirazolon-(5), 3-karbo-n-propoxiamino-4-metil-l-(3,4-diklór-benzil)-pirazolon-(5), 3-karbetoxiamino-4-metil-l-(4-bróm-3-klór-benzil)-pirazolon-(5), 3-karbetoxiamino-4-metil-1 -(4-trifluormetil-benzil)-pirazolon-(5), 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
