168589. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(alfa' alfa-diszubsztituált- acetamido)- 2,2- dimetil- penám-3-karbonsavak előállítására
7 168589 sp.; Diplococcus pneumoniae sp.; Streptococcus pyogenes W; Enterococcus sp.; Lactobacillus sp.; Corynebacterium diphteriae gravis; Corynebacterium pyogenes M.; Clostridium botulinum; Clostridium tetani; Borrelia sp.; Pseudomonas aeruginosa sp.; Aeromonas hydrophyla sp.. Az új hatóanyagokat ismert eljárások szerint készítményekké alakíthatjuk. Az alkalmazás a szokásos módon történik. A hatóanyagokat önmagukban vagy gyógyászatilag elfogadható segéd- és hordozóanyagokkal együtt beadásra alkalmas készítményekké alakíthatjuk. Az orális alkalmazásra szánt készítmények tabletták, kapszulák, cseppek vagy granulátumok lehetnek, mely készítmények a hatóanyagokon kívül például keményítőt, tejcukrot stb. tartalmaznak. Szintén orális alkalmazásra szörpökké, szuszpenziókká is alakíthatjuk a találmány szerinti hatóanyagokat. A szörpök, illetve szuszpenziók szokásos ízesítő és színesítő anyagokat is tartalmazhatnak. Az új hatóanyagok továbbá parenterálisan, például subcutan vagy intramusculárisan adhatók be. Az új hatóanyagok szokásos adagokban alkalmazhatók. Orális és parenterális alkalmazás esetén a napi dózis célszerűen 25 000—1000 000 E/kg testsúly (1 mól penicillin = 5,9514* 108 E). A fenti dózis egyszeri beadással vagy több részdózisra osztva kerülhet alkalmazásra. Helyi alkalmazás céljából az új hatóanyagokat kenőccsé vagy hintőporrá alakíthatjuk. Az állatgyógyászatban a találmány szerinti anyókát a takarmánnyal vagy az ivóvízzel együtt, vagy készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A találmányt az alábbi példákkal közelebbről megvilágítjuk. Mivel a szakirodalomban a penicillin-nómenklatúrát elterjedtebben használják, a példákban a találmány szerinti 6-(ot,a-diszubsztituált acetamido)-2,2-dimetil-penám-3-karbonsavakat, valamint a kiindulási anyagokat a penicillin-nómenklatúra szerint nevezzük el. Például az 1. példa végtermékét, a D-6-{a-[(2-oxo-3-meziI-imidazoIidin-1 -il)-karbonil-amino]-«-fenil-acetamido}-2,2-dimetil-penám-3-karbonsavat a fentiek értelmében tehát D-oe-[(2-oxo-3-mezil-imidazolidin-1 -il)-karbonilamino]-benzilpenicillánsavnak nevezzük. 1. példa 204 súlyrész ampicillin-trihidrátot 3000 tf-rész vízben szuszpendálunk, és a szuszpenzió pH értékét külső hűtés alkalmazásával és jégdarabok hozzáadásával 2 n nátriumhidroxid-oldattal 8.5-re állítjuk be. Az ampicillin jól oldódik. Kisebb adagokban mintegy 15 perc alatt 123 súlyrész l-kIórkarbonil-2-oxo-3-meziI-imidazolidint adunk a szuszpenzióhoz, amikoris a reakcióelegyet állandóan keverjük és a pH értéket további nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával 7 és 8 közötti értéken tartjuk. A reakcióelegyet addig keverjük, amíg a fenti pH érték fenntartásához lúghozzáadás már nem szükséges (körülbelül 3 óra) és az oldat feltisztul. Utána erélyes keverés közben sósav-oldatot olyan ütemben csepegtetünk az oldathoz, hogy annak pH értéke egy óra alatt 2,0-ra csökkenjen. A penicillinsav kristályosodik. Jéggel hűtve további 30 percen át keverjük, utána a terméket leszűrjük, 6000 tf-rész vízzel ismét feliszapoljuk, 15 percen át erélyesen keverjük, újra leszívatjuk. Ezt a folyamatot még egyszer ismételjük. A kapott, még sok vizet tartalmazó kristálypépet lemezen szétterítjük, majd többszörös keveréssel és töréssel 24 órán át ventillátor segítségével a levegőn szárítjuk. Utána a terméket 12 órán át vákuumszárítószekrényben foszforpentoxid fe-5 lett szárítjuk, amikoris lényeges súly veszteség már nem következik be. 254 súlyrész (kristályos monohidrátra számítva az elméleti hozam 90,5%-a) (VII) képletű D-a-[(2-oxo-3--mezil-imidazolidin-l-iI)-karboniIamino]-benzilpenicil-10 Iinsav-monohidrátot kapunk. A termék kristályos: mikroszkóp alatt finom tűk válnak láthatóvá. ß-laktamtartalom (jodometrikus): 94% monohidrátra ß-laktamtartalom (enzimatikus): 100% számítva 15 A terméket szobahőmérsékleten 2 hónapon át tároltuk, a laktám-tartalom ez alatt az idő alatt nem változott. Víztartalom Fischer szerint: 3,6% = 1,1 mól. 20 A Craig-eloszlással mért penicillin-tartalom a szárazanyagban 97,5% volt. Elemzési adatok (1,1 mól vizet tartalmazó termékre számítva) : 25 Számított: C =45,1%; H=4,9%; N = 12,5%; S = 11,5%; talált: C = 44,3%; H = 4,4%; N = 12,l%; S = ll,5% 30 Jellemző sávok az infravörös spektrumban: 3700—2800, 3355, 3320, 3063, 3025, 2978, 2930, 1770, 1720, 1668, 1517, 1389, 1354, 1253, 1210, 1168, 1130, 973és764cm-1 (KBr-ban). NMR-jelekT=2,4—2,8 (5H), 4,4 (1H), 4,5 (2H), 5,7 35 (1H), 6,0—6,4 (4H), 6,7 (3H), 8,5 (3H) és 8,6 ppm (3H) (CD3 OD-ban). 2. példa 40 2,5 súlyrész D-«-amino-l,4-ciklohexadien-l-il-metilpenicillint 50 tf-rész vízben szuszpendálunk, majd az éppen szükséges mennyiségű 2 n nátriumhidroxid-oldattal keverés közben oldatba visszük. Jeges vízzel hűtve 45 1,6 súlyrész l-klór-karbonil-2-oxo-3-metilszulfonil-imidazolidint adunk hozzá. Adagolás közben a pH értéket 2 n nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával 7-en tartjuk. Amikor a reakcióelegy már nem fogyaszt nátriumhidroxidot, 1 n sósavval a pH értéket lassan, mintegy 50 30 perc alatt 2-re állítjuk be. A D-«-[(2-oxo-3-metil-szulfonil-imidazolidin-1 -il)-karbonilamino]-1,4-ciklohexán-dien-l-il-metilpenicillin szabad savként monohidrát alakjában kristályosan kiválik. A (VIII) képletű terméket leszívatjuk, vízzel mossuk és légáramban szárít-55 juk. Mikroszkóppal látható, hogy a termék kristályos (tűk). Hozam: 2,5 súlyrész (65%) ß-laktam-tartalom: 92,3%. Elemzési adatok (monohidrátra számítva): 60 Számított: C = 45,0%; H = 5,2%; N = 12,5%; S = ll,4%; talált: C = 44,9%; H = 5,3%; N = 12,4%; S = ll,2%. Jellemző sávok az infravörös színképben (karbonil-tar-65 tomány): 1780, 1735, 1760, 1530 cm"1 (nujolban). 4
