168589. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(alfa' alfa-diszubsztituált- acetamido)- 2,2- dimetil- penám-3-karbonsavak előállítására
9 168589 10 NMR-jelek T = 4,05 (1H), 4,25 (2H), 4,4 (2H), 4,95 (1H), 5,6 (1H), 6,05 (4H), 6,65 (3H), 7,25 (4H) és 8,2—8,5 ppm (6H). 3. példa A 2. példában leírt módon 2,5 súlyrész D-sc-amino-p-hidroxi-benzilpenicillin-trihidrátot 1,3 súlyrész 1-klórkarbonil-2-oxo-3-metilszulfonil-imidazolidinnel reagáltatunk. 60%-os hozammal a (IX) képletű D-«-[(2-oxo-3-metilszulfoniI-imidazolidin-l-il)-karbonil-amino]-p-hidroxi-benzilpenicillint kapjuk dihidrátja alakjában. Mikroszkóp alatt látható, hogy a termék kristályos (tűk), ß-laktam-tartalom: 94%. Elemzési adatok (dihidrátra számítva): Számított: C = 42,6%; H = 4,9%; N = 11,8%; S = Í0,8%; talált: C =42,9%; H =4,5%; N = 11,9%; S = 11,0%, NMR-jelek T= 2,5—X8 (2H), 3,0—3,3 (2H), 4,3—4,6 (3H), 5,35 (1H), 5,9—6,3 (4H), 6,65 (3H) és 8,3—8,6 ppm (6H) (CD3 OD-ben). Jellemző sávok az infravörös színképben (karbonil-tartomány): 1780, 1735, 1670, 1525 cm-1 , nujolban. 4. példa 204 súlyrész ampicillin-trihidrátot 2400 tf-rész jeges vízben szuszpendálunk. Külső hűtést alkalmazva állandó keverés közben 0 és + 5 °C. közötti hőmérsékleten 51 súlyrész trietilamin hozzáadásával az ampicillin vízben jól oldódó trietilaminsóját állítjuk elő. Az oldat pH értéke 8,5. A fenti oldathoz 0 és + 5 °C közötti hőmérsékleten lassan 116 súlyrész l-klórkarbonil-2-oxo-3-mezil-imidazolidint adunk, amikoris az oldat pH-ját trietilamin hozzáadásával 7 és 8 közötti értéken tartjuk. A reakcióelegyet a fenti hőmérséklet- és pH-értéket betartva még 5 órán keresztül keverjük. Utána 1: 1 arányban hígított sósavval hűtés közben a pH értéket 2-re állítjuk. 30 perces keverés után a kivált penicillinsavat centrifugával elkülönítjük. A nedves terméket 5000 tf-rész desztillált vízben szuszpendáljuk, és szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. A penicillinsavat újra lecentrifugáljuk. A szuszpendálást addig ismételjük, míg a távozó víz kloridmentes nem lesz. A (X) képletű D-a-[(2-oxo-3--mezil-imidazolidin-1 -il)-karbonilamino]-benzil-penicillint monohidrát alakjában kapjuk. A terméket 20—25 °C-on légáramban súlyállandóságig szárítjuk. Hozam: 245—255 súlyrész = 87,5—91 %. ß-laktam-tartalom (jodometrikus): 91%. ß-Iaktam-tartalom (enzimatikus): 90%. 5. példa 204 súlyrész ampicillin-trihidrátot 2400 tf-rész jeges vízben szuszpendálunk. Külső hűtés és állandó keverés mellett 0 és +5 °C közötti hőmérsékleten 20 súlyrész nátriumhidroxidot adunk hozzá 10%-os oldat alakjában, így az ampicillin nátriumsóját állítjuk elő. Az oldathoz 30 perc alatt 116 súlyrész l-klórkarbonil-2-oxo-3-mezil-imidazolidint adunk, amikoris a hőmérsékletet 0 és +5 °C közötti értéken, a pH értéket trietilamin hozzáadásával 7 és 8 között tartjuk. A fenti hőmérséklet és pH érték betartása mellett a reakcióelegyet még 5 órán át keverjük, utána a pH értéket hűtés közben híg (1: 1) sósav-oldattal 2-re állítjuk be, majd 30 percen át keverjük. A kivált terméket centrifugával elkülönítjük. A nedves terméket 5000 tf-rész vízben szuszpendáljuk, szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd megint centrifugáljuk. Ezt a műveletet addig ismételjük, míg a távozó víz kloridmentes nem lesz. A (X) képletű D-a-[(2-oxo-3-mezil-imidazolidin-l-il)-karbonilamino]-benzil-penicillin monohidrát alakjában kapjuk. A terméket légáramban 20—25 cC-on súlyállandóságig szárítjuk. Hozam: 235—250 súlyrész monohidrát = 84—89,5%. 6. példa 204 súlyrész ampicillin-trihidrátot 2400 tf-rész jeges vízben szuszpendálunk, majd külső hűtés és állandó keverés mellett 0—5 °C-on 51 súlyrész trietilamin hozzáadásával az ampicillin vízben jól oldódó trietilaminsóját állítjuk elő. Az oldat pH értéke 8,5. 30 perc alatt 0 és + 5 °C közötti hőmérsékleten 116 súlyrész 1-klórkarbonil-2-oxo-3-mezil-imidazolidint adunk az oldathoz, amikoris a pH értéket 10%-os nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával 7 és 8 közötti értéken tartjuk. A reakcióelegyet a fenti hőmérséklet és pH betartása mellett még 5 órán át keverjük, majd 1: 1 hígítású sósav-oldattal a pH-ját 2-re állítjuk be. Az elegyet további 30 percen át keverjük, majd a kivált penicillinsavat centrifugával elkülönítjük. A terméket 5000 tf-rész desztillált vízben szuszpendáljuk, szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd ismét centrifugáljuk. Ezt a műveletet addig ismételjük, míg a távozó víz kloridmentes nem lesz. A terméket légáramban 20—25 °C-on súlyállandóságig szárítjuk. A (X) képletű D-a-[(2-oxo-3-meziI-imidazolidin-1 -il)-karboniIamino]-benzil-penicillinsav monohidrátját kapjuk 230—240 súlyrész mennyiségben, ami az elméleti hozam 82—85,5%-ának felel meg. 7. példa Az 1. példában leírt módon 4,03 súlyrész ampicillin-trihidrátot és 2,42 súlyrész l-klórkarbonil-2-oxo-3--metilamino-szulfonil-imidazolidint reagáltatunk. 66%os hozammal kapjuk a (XI) képletű D-a-[(2-oxo-3--metilamino-szulfonil-imidazolidin-1 -il)-karbonilamino]-benzílpenicillint szabad sav alakjában. NMR-jelek :T= 2,3—2,8 (5H), 4,4 (1H), 4,55 (2H), 5,85 (1H), 6,15 (4H), 7,25 (3H), 8,45 (3H) és 8,5 ppm (3H) (CD3OD-ben). Szabadalmi igénypont Eljárás új, kristályos (I) általános képletű 6-(a,oe-diszubsztituált acetamido)-2,2-dimetil-penám-3-karbonsavak — ahol Rx 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy 1—4 szénatomos alkilaminocsoportot jelent és 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
