168589. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(alfa' alfa-diszubsztituált- acetamido)- 2,2- dimetil- penám-3-karbonsavak előállítására

5 168589 6 l-kIórkarboniI-2-oxo-3-benzoiI-imidazoüdin, l-klórkarbonil-2-oxo-3-furoil(2)-imidazolidin, l-klórkarboníl-2-oxo-3-ciklohexiIoxi-karbonil-imidazolidin, l-klórkarbonil-2-oxo-3-butiril-imidazolidin, l-klórkarbonil-2-oxo-3-meziI-l,3-diaza-ciklohexán, l-klórkarbonü-2-oxo-3-fenilszulfonil-l,3-diaza-ciklohexán, l-kIórkarbonil-2-oxo-3-fenoxikarbonil-imidazolidin, l-klórkarbonil-2-oxo-3-aminokarbonil-imidazolidin, l-kIórkarbonil-2-oxo-3-metiIaminokarbonil-imidazolidin, l-klórkarboniI-2-oxo-3-dimetilaminokarbonil-imidazolidin, l-N-nitrozo-N-metil-aminokarboniI-2-imino-3-acetil--imidazolidin, l-N-nitrozo-N-metil-aminokarbonil-2-imino-3-mezil-imidazolidin, l-N-nitrozo-N-metiI-aminokarboniI-2-imino-fenilszulfonil-imidazolidin, valamint l-klórkarbonil-2-tio-3-mezil-imidazolidin. A találmány szerinti eljárásban egyetlen oldó-, illetve szuszpendálószerként vizet alkalmazunk. A találmány szerinti reakció 1—9 közötti, előnyösen 5—8 vagy 1,5—3,0 közötti pH-értéken foganatosítható. Egy meghatározott, például 5—8 közötti pH érték betartásához szükséges bázisként szervetlen bázisokat, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidokat, illetve szervetlen savmegkötőszereket, például alkáliföldfém-oxidokat, alkáliföldfém-karbonátokat, vagy puffer-oldatokat használunk. Alkalmazhatók továbbá szerves bázisok, például trimetilamin, N-metil-piperidin vagy térbelileg gátolt szekunder aminők, például diizopropilamin is. Az alkalmazandó bázismennyiséget a kívánt pH érték szabja meg. A reakcióhőmérsékletet széles határokon belül változtathatjuk. Általában 0 és 50 °C közötti, előnyösen 0 és 20 °C közötti hőmérsékleten valósíthatjuk meg a reakciót. A találmány szerinti reakciót légköri, csökkentett vagy emelt nyomáson foganatosíthatjuk. Általában légköri nyomáson dolgozunk. A találmány szerinti eljárásban a reaktánsokat ekvimoláris mennyiségekben is alkalmazhatjuk. A hozam növelése céljából azonban előnyösnek bizonyulhat, ha az egyik vagy a másik vegyületet feleslegben alkalmazzuk, így például a (II) általános képletű vegyületet 0,1—0,3 mól feleslegben vihetjük a reakcióba, ami a (III) általános képletű vegyület vízben bekövetkező bomlását csökkenti. A (II) általános képletű vegyületek vizes sav-oldatokban jól oldódnak, így a felesleget a reakcióelegy feldolgozásakor könnyen eltávolíthatjuk. A (III) általános képletű vegyületek feleslegben történő alkalmazásának szintén megvan az előnye: jobban használhatjuk ki a (II) általános képletű vegyületeket, és azzal a (III) általános képletű vegyület mellékreakcióként lezajló hidrolízisét ellensúlyozzuk. Mivel a feleslegben alkalmazott (III) általános képletű vegyületek vízben gyorsan semleges acil-karbamiddá vagy acil-tiokarbamiddá alakulnak át, a végtermék tisztaságát nem rontják. A reakcióelegyet úgy dolgozzuk fel, hogy valamilyen szervetlen savval, így sósavval vagy kénsavval vagy valamilyen vízben jól oldódó szerves savval, például oxálsavval vagy citromsavval a pH értéket 1 és 4 közötti értékre állítjuk be, amikoris a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek kristályosan kiválnak a vizes fázisból. A kivált csapadékot leszűrjük, majd szárítjuk. A találmány szerinti 6-(«,a-diszubsztituáIt acetamido)-2,2-dimetiI-penám-3-karbonsavak a penicillinkémia területén szokásos módszerekkel nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható sóikká alakíthatók. A nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható sók közé a savas karboxilcsoport sói, így a nátrium-, kálium-, magnézium-, kalcium-, alumínium- és ammóniumsók tartoznak, továbbá az aminokkal, például di- vagy trialkilaminokkal, prokainnal, dibenzilaminnal, N,N'-dibenziletiléndiaminnal, N-benzil-ß-fenil-etilaminnal, N-metil- és N-etil-morfolinnal, l-efenaminnal, dehidro-abietilaminnal, N,N' -bisz-dehidro-abietil-etilénaminnal, rövidszénláncú alkilrésszel rendelkező N-alkil-piperidinnel vagy egyéb, a penicillinek sóinak képzésére használt aminokkal alkotott szubsztituált ammóniumsók. Az új hatóanyagok példáiként az alábbiakat soroljuk fel: D-6-{a-[(2-oxo-3-mezil-imidazolidin-l-iI)-karbonil-amino]-«-fenil-acetamido}-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav, (kristályos), D-6-{a-[(2-oxo-3-mezil-imidazolidin-l-il)-karbonil-amino]-os-fenil-acetamido}-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-monohidrát (kristályos), D-6-{a-[(2-oxo-3-mezil-imidazolidin-l-il)-karbonil-amino]-a-(4'-hidroxi-fenil)-acetamido}-2,2-dimetiI-penám-3-karbonsav (kristályos), D-6-{ix-[(2-oxo-3-mezil-imidazolidin-l-il)-karbonil-amino]-«-(l,4-ciklohexadién-l-il)-acetamido}-2,2--dimetil-penám-3-karbonsav (kristályos), D-6-{a-[(2-oxo-3-fenilszulfonil-imidazolidin-l-il)-karbonil-amino]-a-fenil-acetamido}-2,2-dimetil-penám-3--karbonsav (kristályos), D-6- {a-[(2-oxo-3-fenilszulfonil-imidazolidin-1 -il)-karbonil-amino]-ix-(4'-hidroxi-fenil)-acetamido}-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav (kristályos), D-6-{a-[(2-oxo-3-fenilszulfonil-imidazolidin-l-il)-karbonil-amino]-a-(l,4-ciklohexadién-l-il)-acetamido}-2,2--dimetil-penám-3-karbonsav (kristályos), D-6-{a-[(2-oxo-3-acetil-imidazolidin-l-il)-karbonil-amino]-(x-fenil-acetamido}-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav (kristályos), D-6-{<x-[(2-oxo-3-benzoil-imidazolidin-l-il)-karbonil-amino]-oc-fenil-acetamido}-2,2-dirnetil-penám-3-karbonsav (kristályos), D-6-{oc-[(2-oxo-3-tienil-2-il-szulfonil-imidazolidin-1 -il)-karbonil-amino]-a-fenil-acetamido}-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav (kristályos). Az új hatóanyagok erős baktérium-ellenes hatással rendelkeznek, ezért a gyógyászatban és állatgyógyászatban minden olyan baktériumok által okozott betegség kezelésére, megelőzésére alkalmazhatók, amelyek növekedését az új anyagok megfelelő dózis beadása esetén gátolják. Különösen jó gátló hatást a találmány szerinti anyagok az alábbi baktériumokra fejtenek ki: Escherichia coli 14; Escherichia coli C 165; Proteus vulgaris 1017; Klebsiella K 10; Klebsiella 63; Salmonella sp; Shigella sp.; Enterobacter sp.; Serratia sp.; Proteus, indolnegativ, sp.; Proteus, indolpozitiv, sp.; Pasteurella pseudotuberculosis; Brucella sp.; Haemophilus influenzae; Bordetella bronchiseptica; Bacteroides sp.; Staphylococcus aureus 133; Neisseria catarrhalis 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3