168589. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(alfa' alfa-diszubsztituált- acetamido)- 2,2- dimetil- penám-3-karbonsavak előállítására
3 168589 4 lettel — ahol W halogénatomot jelent és Rx jelentése a fenti — vízben 1—9 közötti pH érték mellett reagáltatunk. A penicillin-kémiából ismert, hogy a 6-(«-szubsztituáIt a-amino-acetamido)-2,2-dimetil-penám-3-karbonsavak (például ampicillin) acilkarbamoilező szerekkel, így benzoil-izocianáttal vagy N-benzoil-N-metil-karbamoil-kloríddal közömbös szerves oldószerekben, például kloroformban vagy metilénkloridban, továbbá víz és közömbös szerves oldószerek elegyében, például vizes tetrahidrofuránban vagy vizes dimetilformamidban reagáltathatok. Szerves oldószereket azért adnak a reakcióelegyhez, hogy a karbamoilező szer jobban oldódjék, továbbá, hogy a karbamoilező szer vízzel bekövetkező hidrolízisét visszaszorítsák. A reakcióelegy feldolgozása előtt a szerves oldószert kíméletes körülmények között el kell távolítani. Az oldószer teljes eltávolítása nehezen valósítható meg, mert a reakció során képződő acilezett 6-(o:-ureido-acetamido)-, illetve 6-(tx-biureido-acetamido)-2,2-dimetil-penám-3-karbonsavak nagyszámú amidkötést tartalmaznak, és ezek a szerves oldószereket, így tetrahidrofuránt, etilacetátot, metilénkloridot vagy dimetilformamidot erősen megkötik. A nevezett vegyületek előállítása oldószermentes formában ezért a szokványos úton nem egyszerű. Amennyiben a reakcióelegy feldolgozásába egy további, erélyesebb körülmények között végzett szárítási folyamatot beiktatnak, hogy az oldószerek maradékait eltávolítsák, az érzékeny penámsav-váz bomlani kezd. Ismert továbbá, hogy a karbamoilezés során kapott származékok az oldat savanyítása, majd a szabad szubsztituált 2,2-dimetil-penám-3-karbonsavak szerves oldószerrel, például etilacetáttal végzett extrahálás útján különíthetők el. Az oldott szabad savat a szerves oldószerből valamilyen kicsapószerrel, például nátrium-2-etilhexanoáttaI minél gyorsabban ki kell csapni, mert a sav oldatban bomlik. Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti 6-(«,a-diszubsztituáIt acetamido)-2,2-dimetiI-penám-3-karbonsavak magas hozammal úgy állíthatók elő, hogy a (II) általános képletű vegyületeket (III) általános képletű vegyületekkel vízben, szerves oldószer hozzáadása nélkül reagáltatjuk és utána 1—5 közötti pH értéket állítunk be, amikoris a találmány szerinti vegyületek oldószermentes formában, stabil kristályok alakjában keletkeznek. A kristályos vegyületek könnyen elkülöníthetők. Meglepő módon a találmány szerinti eljárásban még akkor is magas hozamokat kapunk, ha a vizes közegben nehezen oldódó vagy oldhatatlan (III) általános képletű vegyületeket alkalmazunk. A találmány szerinti vegyületek, valamint az előállításukra irányuló eljárás tehát gazdagítják a technikát. Ha kiindulási anyagként l-kIórkarbonil-2-oxo-3--mezil-imidazolidint és 6-(<x-amino-a-fenil-acetamido)-2,2-dimetiI-penám-3-karbonsavat alkalmazunk, a reakciót az A) reakció vázlattal írhatjuk le. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható (II) általános képletű vegyületek ismertek. Az oldalláncukban levő aszimmetrikus szénatom (C+) miatt a vegyületek a D- ( = R-) és az L- ( = S-) alakban lehetnek jelen. A (II) általános képletű vegyületeket az 1 156 078 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban, a 3 342 677, 3 157 640, 2985 648, 3 140 282 és 3 144445 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban, a 68/P 290 számú dél-afrikai szabadalmi leírásban, valamint a J.Chem. Soc. (C) 1971,1920 és J.med. Chem. li, 117 (1971) közleményekben ismertetik. A találmány szerinti eljárás további kiindulási anyagaként alkalmazható (III) általános képletű vegyületek eddig nem ismertek. Úgy állíthatjuk elő őket, hogy valamely 1-halogénkarboniI-2-oxo-3-alkiIszulfo- vagy -alkilaminoszulfo-imidazolidint W—CO—W képletű szénsavszármazékokkal közömbös szerves oldószerben, például kloroformban vagy tetrahidrofuránban vagy valamilyen szerves oldószer vízzel készített elegyében adott esetben valamilyen bázis jelenlétében 0—100 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, majd a képződött (III) általános képletű vegyületet szűréssel, extrahálással vagy az oldószer ledesztillálásával elkülönítjük. A fenti imidazolidin-származékok helyett azok szililező szerekkel, így trimetilklórszilánnal vagy hexametildiszilazánnal végzett reagáltatás útján előállított szililezett származékait is alkalmazhatjuk. Az l-halogénkarbonil-2-oxo-3-aIkiIszuIfoilletve -alkilaminoszulfo-imidazolidineket úgy állíthatjuk elő, hogy imidazolidint valamely Rx—S0 2 —W vagy RÍ—S02 —O—R x általános képletű vegyülettel — ahol Rx és W jelentése a fenti — közömbös szerves oldószerben adott esetben valamilyen bázis jelenlétében 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk. Ebben a reakcióban imidazolidin helyett annak szililező szerekkel, így trimetilklórszilánnal vagy hexametildiszilazánnal előállított származékait használhatjuk. A (II) általános képletű vegyületekben a 6-(a-amino-acetamido)-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-származékok aszimmetrikus centruma a például G-penicillinből fermentációs úton előállított 6-(a-amino-acetamido)-2,2-dimetiI-penám-3--karbonsav megfelelő szimmetrikus centrumaival azonos kell hogy legyen. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható (II) általános képletű vegyületek példáiként az alábbiakat soroljuk fel: D-6-(oe-amino-«-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penám-3--karbonsav, D-6-[a-amino-a-(4'-hidroxifeniI)-acetamido]-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav, D-6-[a-amino-«-(r,4'-ciklohexadién-l-il)-acetamido]-2,2-dimetiI-penám-3-karbonsav, D-6-[a-amino-«-(4'-nitrofenil)-acetamido]-2,2-dimetil-penám-3 -karbonsav, 6-[a-amino-«-(4'-klórfeniI)-acetamido]-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav, 6-[ac-amino-(Z-(4'-fluorfeniI)-acetamido]-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav, 6-[(X-amino-<z-(3' -fluorfenil)-acetamido]-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav, 6-[oc-amino-a-(2'-fluorfeniI)-acetamido]-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav, 6-[oc-amino-a-(4'-mezilfeniI)-acetamido]-2,2-dimetiI-penám-3-karbonsav, 6-[a-amino-a-(4'-metiltiofenil)-acetamido]-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav, 6-(a-amino-a-tieniI-acetamido)-2,2-dimetil-penám-3--karbonsav. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható (III) általános képletű vegyületek példáiként az alábbiakat soroljuk fel: l-klórkarboniI-2-oxo-3-acetil-imidazolidin, l-klórkarbonil-2-oxo-3-mezil-imidazolidin, l-kIórkarbonil-2-oxo-3-fenüszuIfonil-imidazoIidin, l-klórkarboniI-2-oxo-3-tienil(2)-szulfonil-imidazolidin, 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
