168584. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-hidroxiamidin-vegyületek előállítására
5 168584 6 Mint a szerkezeti képletből látható a találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek aszimmetrikus szénatommal rendelkeznek. A találmány szerinti eljárás mind a racém, mind pedig az optikailag aktív (I) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik. E vegyületeket vagy közvetlenül optikailag aktív (II), (IV) vagy (VI) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő vagy racém (I) általános képletű vegyületekből készíthetjük ismert rezolválási eljárásokkal. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek közül különösen azok rendelkeznek előnyös vérnyomáscsökkentő és értágító hatással, amelyek képletében A adott esetben szubsztituált etiléncsoportot, előnyösen adott esetben szubsztituált metiléncsoportot jelent, r értéke 0, 1 vagy 2, előnyösen 0, —Cn H^ metiléncsoportot jelent vagy e csoport előnyösen teljesen hiányzik (n = 0), R3 hidrogénatomot vagy alkalmas acilcsoportot, így karbaminsav, rövidszénláncú alifás vagy fenilalkil-karbonsav savcsoportját jelenti. E csoport jelentése például előnyösen a következő lehet: karbamoil-, N-metilkarbamoil-, N,N-dimetilkarbamoil-, N-etilkarbamoiI-, N-propilkarbamoil-, acetil-, propionil-, butiril-, pentanoil-, fenilacetil-, vagy fenilpropionil-csoport R4 , R 5 és R 6 hidrogénatomot jelentenek. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek közül különösen azok rendelkeznek előnyös trombózisellenes hatással, amelyek képletében A adott esetben szubsztituált metilén- vagy etiléncsoportot jelent, r értéke 0, 1 vagy 2, előnyösen 1 vagy 2, —Cn H^ metiléncsoportot jelent vagy e csoport teljesen hiányzik (n = 0), R3 hidrogénatomot jelent, R4 , R 5 és R 6 hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, Mint említettük, az (I) általános képletű vegyületek acilszármazékait, különösen pedig az O-acil-származékokat előnyösen úgy állítjuk elő, hogy az R3 = hidrogénatom jelentésű (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon acilezzük. Az acilezést például savanhidridekkel, így ecetsavanhidriddel, propionsavanhidriddel, vajsavanhidriddel, fenilecetsavanhidriddel vagy savhalogenidekkel, így acetilkloriddal, propionilkloriddal, butirilbromiddal, dimetilkarbamoilkloriddal, fenilacetilkloriddal, stb. hajtjuk végre. Az (I) általános képletű vegyületek O-karbamoiI-származékait előállíthatjuk továbbá ciánsavval vagy megfelelő ciánsav-sókkal, így a ciánsav alkálisóival (nátrium-, kálium-vagy lítiumsóval). A szóbanforgó O-karbamoil-származékok elkészíthetők továbbá izocianátok, előnyösen N-(rövidszénláncú alkil)-izocianátok, N-fenilizocianátok és N-fenil-(rövidszénláncú alkil)-izocianátok alkalmazásával is. Ebben az esetben reagensként például N-metilizocianátot, N-etilizocianátot, N-propilizocianátot, N-butilizocianátot, stb. alkalmazhatunk. Az (I) általános képletű vegyületek O-karbamoil-származékait a találmány tárgyát képező eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint izocianát reagens felhasználásával úgy állítjuk elő, hogy egy megfelelő amidoximot [(I) általános képletű vegyület, R3 = H], szobahőmérsékleten, azaz —20 C° és 50 C° közötti hőfokon izocianáttal reagáltatunk. Amennyiben szubsztituálatlan O-karbamoiI-származékot kívánunk előállítani, úgy az említett (I) általános képletű amidoximot célszerűen vizes közegben reagáltatjuk ciánsavval vagy a szóbanforgó amidoxim savaddíciós sóját alkálifém-cianáttal 5 kezeljük. Ez utóbbi esetben a ciánsav magában a reakcióelegyben képződik. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket orális vagy parenterális úton juttathatjuk be a szervezetbe vagy helyi kezelésre alkalmazhatjuk. A vegyületek 10 napi dózisa előnyösen 0,001—50 mg/testsúlykg. Az orális, lokális vagy parenterális adagolásra szánt (I) általános képletű vegyületeket a szervezetbe történő bevitel előtt önmagában ismert módon gyógyszerkészítménnyé, így tablettává, pilulává, kapszulává, oldattá, szuszpen-15 zióvá, emulzióvá, kenőccsé vagy permetté alakítjuk át. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket előnyösen orálisan adagoljuk. Az (I) általános képletű vegyületekben a „B" csoport nitrogénatomja és szénatomja között elhelyezkedő ket-20 tőskötés helyzete nincs egyértelműen meghatározva. Azokban az (I) általános képletű származékokban, amelyekben R5 és R 6 hidrogénatomot jelent, a „B" csoport a következő egyensúlyi képletekkel írható fel: 25 N—OR3 NH—OR3 NHR4 NR4 30 Néhány példában ilyen tautomériára hajlamos vegyület előállítását ismertetjük; ezekben az esetekben biztosra vehető, hogy a kapott termék tantomer egyensúlya az oxim arányába van eltolódva, ezért ezeket a vegyületeket karboxamidoxim-származékként neveztük el. 35 Amennyiben tautoméria nem léphet fel (R5 vagy R 6 jelentése hidrogéntől különbözik), úgy a termékeket N-hidroxi-karbamidineknek nevezzük. 40 1. példa a) Benzociklobutén-1-karboxamidoxim és sói 50 g 1-ciano-benzociklobutént [Org. Synth. 48, 92. 45 (1968)] 250 ml metanolban oldott 7 g lítiummal és 70 g hidroxilamino-hidrokloriddal elegyítünk. A reakcióelegyet 30 percen keresztül keverjük; eközben a hőmérséklet 30—35 C°-ra emelkedik. Az elegyet további 4 órán keresztül keverjük, a kivált csapadékot szűréssel 50 elkülönítjük és 50 ml vízzel mossuk. Az éterből egyszer átkristályosított termék (szabad bázis) olvadáspontja 110—113 C°. Az átkristályosított anyagot abszolút etanolban oldjuk, az oldathoz hozzáadunk 40,5 ml 7,7 n, abszolút etanolban készült sósavoldatot, majd 600 ml 55 étert. A kivált csapadékot szűrjük és etanol-éter elegyből átkristályosítjuk. Hozam: 57 g, a sósavas só olvadáspontja 170—172 C°. Amennyiben a sóképzésben sósav helyett maleinsavat alkalmazunk, a maleinsavas sót állíthatjuk elő, op. 60 106—107 C°. b) Ha a fenti átalakításban hidroxilamin-hidroklorid kiindulási anyag helyett N-metilhidroxilamin alkoholos oldatát alkalmazzuk, úgy 184—185 C° olvadáspontú N-hidroxi-N-metil-benzociklobutén-1-karboxamidin-só-65 savas sót állíthatunk elő. 3
