168570. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-fluor- és 16,16-difluor-prosztaglandin-vegyületek előállítására
17 168570 18 ideig - előnyösen 1-10 percig- szabad érintkeztetni a diazoszénhidrogénnel. Az alkalmazott diazoszénhidrogének ismert vegyületek vagy önmagukban ismert eljárásokkal készíthető termékek. A diazovegyületek például az Organic Ractions 8, 5 389-394, (1954) közleményben (John Wiley and Sons, Inc., New York, 1954) ismertetett módszerrel állíthatók elő. Az alábbiakban a találmány szerinti eljárást - az 10 oltalmi kör korlátozása nélkül példákon ismertetjük. A példákban szereplő hőmérsékleteket C°-okban adtuk meg. Az infravörös színképet „Perkin-Elmer model 421" infravörös spektrofotméteren vettük fel. A spektrumokat - amennyi- 15 ben mást nem említünk - hígítatlan mintával vettük fel. A tömegspektrumokat ,Atlas CH-4" spektrofotméterrel vettük fel, az ionforrás TO—4, az ionizálási feszültség 70 eV volt. 20 A magmágneses rezonanciaspektrumokat deuterokloroformos oldatban, tetrametilszilán belső standard alkalmazásával Varian A—60 spektrofotméter segítségével rögzítettük. A leírásban használt 25 „sóoldat" kifejezés telített vizes nátriumklorid-oldatot jelent. 1. példa 30 3a-Benzoiloxi-2|3-formil-5a-hidroxi-la-ciklopentánecetsav-7-lakton. [A reakcióvázlat. (XXVIII) általános képletű ve 35 gyület, R3 = benzoilcsoport] a. lépés: 75 g balraforgató (-)-3a, 5a-dihidroxi-4-jód-2|3- 40 -metoximetil-la-ciklopentánecetsav-7-lakton 135 ml vízmentes piridinben készített elegyéhez nitrogén atmoszférában keverés közben hozzáadunk 30,4 ml benzoilkloridot. Az elegy hőmérsékletét az adagolás közben hűtéssel 20-40 C°-on tartjuk. A kiindulási *5 vegyületet E. J. Corey és munkatársai által ismertetett eljárás [J. Am. Chem. Soc. 92, 397. (1970)] szerint készítettük. Az adagolás befejezés után az elegyet további 30 percen keresztül keverjük, majd kb. 250 ml toluolt adunk hozzá és az elegyet 50 vákuumban bepároljuk. A kapott párlási maradékot 1 liter etilacetátban oldjuk, az oldatot 10%-os kénsavval, sóoldattal, telített, vizes nátriumkarbonát-oldattal, majd ismét sóoldattal mossuk. Az etilacetátos oldatot nátriumszulfáton megszárítva és 55 vákuumban bepárolva 95 g olajos terméket kapunk. Az olajat kikristályosítva 84-86 C° olvadáspontú fenti 3a-benzoiloxi-származékot állíthatunk elő [a]o=+7°(kloroformban). 60 Infravörös színkép sávok (cm"1 ): 1768, 1722, 1600, 1570, 1490, 1275, 1180, 1125, 1060, 1030, 710. 65 Magmágneses rezonanciaspektrum csúcsok (5): 2,1-3,45, 3,3, 3,58, 4,38, 5,12, 5,51, 7,18-7,58, 7,83-8,05. b. lépés: A jódot a következőképpen távolítjuk el. 60 g fentiek szerint előállított benzoiloxi-származék 250 ml vízmentes benzolban készített oldatához hozzáadunk kb. 60 mg 2,2'-azobisz(2-metilpropionitrilt). Az elegyet lehűtjük 15C°-ra, majd keverés közben olyan sebességgel adjuk az elegyhez 75 g tributil-ónhidrid 600 ml éterben készült oldatát, hogy anyagok — kb. 25 C° hőmérsékleten — egyenletesen és állandóan reagáljanak. Ha a vékonyrétegkromatogram tanúsága szerint a reakció befejeződött, akkor az elegyet vákuumban bepároljuk. A kapott olajat 500 ml „Skellysolve B" oldószerrel (hexán-izomérek elegyével) és 600 ml vízzel elegyítjük majd 30 percen keresztül keverjük. A terméket tartalmazó vizes fázist elkülönítjük, a telítéshez szükséges mennyiségű nátriumkloridot és 450 ml etilacetátot adunk hozzá. A keíesett vegyületet tartalmazó etilacetátos fázist elkülönítjük, magnéziumszulfáton megszárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott olajos konzisztenciájú jódmentes termék súlya 39 g, az analitikai minta forgatása, [a]D = -99° (kloroformban). Infravörös spektrum sávok (cm-1 ): 1775, 1715, 1600, 1585, 1490, 1315, 1275, 1180, 1110, 1070, 1055, 1025, 715. Magmágneses razonanciaspektrum csúcsok (S): 2,13-3,0, 3,25, 3,34, 4,84-5,17, 5,17-5,4, 7,1-7,5, 7,8-8,05. Tömegspektrum csúcsok: 290, 168, 105, 77 c. lépés A kapott 2/J-metoximetil-származékot a következőképpen alakítjuk át hidroximetil-származékká. 20 g fentiek szerint előállított jódmentes metoximetil-laktont feloldunk 320 ml diklórmetánban, majd az oldatot lehűtjük 0,5 C°-ra és nitrogén atmoszférában 24,8 ml bórtribromid 320 ml diklórmetánban készült oldatát adjuk hozzá cseppenként, 0,5 C°-on 50 perc leforgása alatt. Ha a vékonyrétegromatográfiás vizsgálat szerint a reakció lezajlott, akkor 78 g nátriumkarbonátmonohidrát 200 ml vízben készített oldatát adjuk a reakcióelegyhez, az elegyet 10-15 percen keresztül 0—5 C°-on keverjük, a vizes fázist elválasztjuk és nátriumkloriddal telítjük, majd etilacetáttal extraháljuk, és az etilacetátos fázist elválasztjuk. A vizes fázist még néhányszor etilacetáttal extraháljuk, az etilacetásos fázisokat egyesítjük, sóoldattal mossuk, 9
