168570. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-fluor- és 16,16-difluor-prosztaglandin-vegyületek előállítására
15 16857° 16 vázlaton ismertetett eljárás szerint, ha kiindulási anyagként a (XXX) általános képletű vegyületek 150-izomerjét alkalmazzuk. A (XXXIV) általános képletű vegyületeket Wittig- 5 -reakcióval állíthatjuk elő a (XXXIII) általános képletű laktolokból. A reakcióban alkalmazott Wittig-reagenseket a megfelelő cj-karboxialkil-trifenil-foszfóniumbromidokbóla l[HOOC-(CH2) gn -P(C 6 H s ) 3 ]Br általános képletű vegyületekből I nátriumhidrid dimetil- 10 szulfoxidban való oldásával előállított, metilszulfinil-karbaniont tartalmazó reagenssel állíthatjuk elő. A reakciót kényelmesen megvalósíthatjuk kb. 25 C° hőmérsékleten. Az így előállított (XXXIV) általános képletű vegyületek a PGF2 a-származékok 15 és PGE2 -származékok előállításánál alkalmazhatók közbenső termékként. E vegyületek előállítását a „C" reakcióvázlaton ismertetjük. A Wittig-reakcióban alkalmazott foszfónium-származék ismert vagy ismert eljárással készíthető vegyület. A foszfónium- 20 -származék előállítása például a megfelelő co-bróm-karbonsav és trifenilfoszfin reagáltatásával történik. A (XXXV) általános képletű PGF2 a-származékok előállítására a (XXXIV) általános képletű vegyületek tetrahidropiranil-csoportját hidrolizáljuk. 25 A hidrolízist például metanol-sósav eleggyel vagy ecetsav-víz-tetrahidrofurán eleggyel végezzük 40—55 C°-on. A PGE2-típusú származékok előállítását szintén a ,,C" reakcióvázlaton mutatjuk be. A (XXXIV) általános képletű PGF2 a -bisz(tetrahidro- 30 piranil)-éterek 9-es helyzetű hidroxilcsoportját — célszerűen Jones-reagenssel — oxidáljuk. Végül a tetrahidropiranil-csoportot hidrolízissel hidrogénre cseréljük ki. Az átalakítás hasonló a „C" reakcióvázlaton a PGF2 a-típusú származékok előállításánál 35 alkalmazotthoz. A „C" reakcióvázlaton a g, M, M', Q és THP helyettesítők jelentése megegyezik a „A" és ,,B" reakcióvázlatra vonatkozólag megadottakkal. A „D" reakcióvázlaton a (XXXVIII) általános 40 képletű PGE2-származékok átalakítását mutatjuk be a megfelelő PGA2 -származékokká. A „D" reakcióvázlaton szereplő (XXXVIII) és (XL) általános képletekben 45 Cn H 2n >g M, és Q jelentése megegyezik az „A" és ,,B' reakcióvázlatnál megadottakkal, Rt hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, X transz-CH=CH- képletű csoportot, 50 Y cisz-CH=CH-csoportot jelent. A (XVI) általános képletű PGA2-származékokat a megfelelő (XIII) általános képletű PGE2-származékok savas dehidratálásával állíthatjuk elő. így 55 például 16-fluor-PGE2 savas dehidratálásával 16-fluor-PGA2 készíthető. A savas dehidratálást az ismert prosztánsav-származékok savas dehidratálásánál szokásos eljárásokkal valósíthatjuk meg. Ilyen átalakítást például Pike 60 és munkatársai ismertetnek [Proc. Nobel Symposium II., Stockholm (1966), Interscience Publishers, N. Y. (1967), 162-163. oldal], továbbá ilyent közöl az 1 097 533. lajstromszámú nagy-britanniai szabadalmi leírás. A savas dehidratálást 65 célszerűen 2—6 szénatomos alkánsavak, előnyösen ecetsav jelenlétében végezzük, de adott esetben ásványi savak, így sósav híg vizes oldatát is használhatjuk szolubilizáló hígítószer, így tetrahidrofurán jelenlétében. Az ásványi savat tartalmazó reagensek azonban az észtercsoport parciális hidrolízisét idézhetik elő. Az optikailag aktív vegyületeket az „A" és „B" reakcióvázlaton ismertetett eljárásokkal optikailag aktív közbenső termékekből állíthatjuk elő. A „C" és „D" reakcióvázlaton ismertetett eljárásokkal optikailag aktív kiindulási vegyületekből szintén optikailag aktív termékek képződnek. Ha az „A", - „D" reakcióvázlatokon ismertetett átalakításokat racém termékekkel hajtjuk végre, akkor racém termékeket kapunk. Ezeket racém formában használhatjuk fel, adott esetben azonban önmagában ismert rezolválási eljárásokkal optikailag aktív termékekké alakíthatjuk át. Ha például az eljárásokban végtermékként kapott (LV) általános képletű. vegyület szabad sav, akkor a dl-módosulatot úgy választjuk szét d- és 1-módosulatú komponensekre, hogy a vegyületet ismert eljárás szerint optikailag aktív bázissal, például brucinnal vagy sztrichninnel reagáltatva olyan diasztereomer elegyet kapunk, amelyet a szokásos módszerekkel elkülönítve diasztereomer sók kaphatók. A sót a szokásos módon savval kezelve optikailag aktív (LV) általános képletű vegyületek állíthatók elő. Mint a fentiekben említettük, a 15-ös helyzetű szénatom konfigurációja az „A" és „B" reakcióvázlatokon szereplő átalakítások során nem változik meg: a (XXV) általános képletű vegyületek 15/3-epimerjét a 15ß-modosulatu (XXX) általános képlet szerinti vegyületekből állíthatjuk elő. A 15/3-konfigurációjú származékokat azonban a 15/3-konfigurációjú PGFj-származékokból vagy PGEi-származékokból is előállíthatjuk. Az izomerizálást ismert módszerekkel, például a Pike és munkatársai által megadott eljárással [J. Org. Chem. 34, 3552. (1969)] végezhetjük. Mint a fentiekben említettük, a „B", ,,C" és „D" reakcióvázlat szerinti átalakulásokban sav vagy alkilészter végterméket kapunk, aszerint, hogy Rí hidrogénatomot jelent vagy jelentése ettől eltérő (fent megadott alkilcsoport jelent). Ha a végtermékként kapott savat alkilészterré kívánjuk átalakítani, akkor az észterezést előnyösen a sav megfelelő diazoszénhidrogénnel történő reagáltatásával hajtjuk végre. így például, ha a reakcióban diazometánt használunk, akkor végtermékként metilésztert kapunk. A reakcióban diazoetánt vagy diazobutánt alkalmazva, etil-, vagy butil-észtereket készíthetünk. A diazoszénhidrogénekkel végzett észterezést úgy valósíthatjuk meg, hogy a diazoszénhidrogén alkalmas közömbös oldószerben — előnyösen etiléterben - előállított oldatát a savval reagáltatjuk. A savat előzetesen célszerűen azonos közömbös oldószerben oldjuk. Az észterezést reakció befejezése után az oldószert bepárlással eltávolítjuk és az észtert szükség szerint szokásos módszerekkel, előnyösen kromatográfiával tisztítjuk. A nemkívánatos átalakulások elkerülésére a savat csak a szükséges 8
