168570. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-fluor- és 16,16-difluor-prosztaglandin-vegyületek előállítására
13 168570 14 vagy az -OR3 -csoporttal. Reagensként például cinkpor, nátriumhidrid, hidrazin-palládium, hidrogén és Raney-nikkel vagy platina, stb. alkalmazható. A reakciót előnyösen tributil-ón-hidriddel benzol oldószerben, 2,2'-azóbisz(2-metilpropionitril) 5 iniciátor alkalmazásával valósítjuk meg. A (XXVII) általános képletű vegyületeket (XXVI) általános képletű termékek demetilezésével állíthatjuk elő. Az átalakítást olyan reagenssel valósítjuk meg, amely az -OR3 csoportot nem 10 támadja meg. Ilyen szer például a bórtribromid vagy bórtriklorid. A reakciót előnyösen közömbös oldószerben, 0-5 C° hőmérsékleten hajtjuk végre. A (XXVIII) általános képletű vegyületek elő- 15 állítására a (XXVII) általános képletű termékek -CH2OH csoportját a laktongyűrű bontása nélkül aldehid-csoporttá oxidáljuk. Oxidálószerként dikromát-kénsav elegyet, Jones-féle reagenst, ólomtetraacetátot, stb. alkalmazhatunk. Igen előnyös a 20 Collins-féle reagens (piridin-krómtrioxid elegy) használata, alkalmazásakor az átalakítást kb. 0-10 C°-on valósítjuk meg. A (XXIX) általános . képletű vegyületeket 25 (XXVIII) általános képletű vegyületek Wittig-reagenssel való alkilezésével állíthatjuk elő. Az átalakítás során Wittig-reagensként egy 2-oxo-3-fluor-alkilfoszfonátot vagy 2-oxo-3,3-difluor-alkilfoszfonátot alkalmazunk. A reakcióban sztereospeci- 30 fikusan transz-enon lakion képződik. [Az eljárást D. H. Wadsworth és munkatársai ismertetik, J. Org. Chem. 30 680. (1965)]. A „B" reakcióvázlat szerint a (XXIX) általános képletű vegyületek előállítása során előnyösen 35 (XLIII) általános képletű foszfonátokat alkalmazunk. A képletben R2 hidrogénatomot, vagy fluoratömot jelent, Rs 1-4 szénatomos alkilcsoportot, Cn H 2n 1-5 szénatomos alkiléncsoportot jelent. 40 A találmány szerint a fenti reakcióban olyan foszfonátokat alkalmazunk, amelyekben a fluoratom a karbonilcsoport melletti szénatomhoz kap- 45 csolódik. Ilyen vegyületekre példaként a (XLIV) és (XLV) általános képletű termékeket sorolhatjuk fel. A képletekben Rs jelentése megegyezik a fent megadottakkal. A foszfonátokat önmagukban ismert módsze- 50 rekkel állíthatjuk elő. Ilyen eljárásokat például Wadsworth és munkatársainak idézett közleménye ismertet. A foszfonátok kényelmes előállítása például úgy történhet, hogy a megfelelő alifás sav észterét n-butillitium jelenlétében dimetil-metilfosz- 55 fonáttal kondenzáljuk. A reakcióban alifás észterként a CH3 -N„H 2 n CFR 2 -COOH általános képletű savak rövidszénláncú alkilésztereit, előnyösen a savak metilésztereit vagy etilésztereit alkalmazzuk. A metilésztert könnyen előállíthatjuk a megfelelő sav és *° diazometán reakciójával. A különböző hosszúságú láncot és a —CFR2 csoport jelentése szerint egy vagy két fluoratomot tartalmazó alifás savak ismert vegyületek vagy önmagukban ismert eljárásokkal készíthető származékok. 65 Számos fluoratommal szubsztituált sav kereskedelmi forgalomban kapható, így a fluorvajsav, a 2,2,-diíluorvajsav, a 2-fluorvaleriánsav, a 2-fluorhexánsav, a 2-fluorheptánsav, a 2-fluorpktánsav, a 2-fluornonánsav és a 2-fluordekánsav. Más savakat önmagukban ismert eljárásokkal állíthatunk elő, például 2-oxo-alkánsavak kéntetrafluoriddal végzett fluorozásával. A reakcióban 2,2-difluor-karbonsavak keletkeznek. A kéntetrafluorid reakcióit Martin és munkatársai ismertetik [J. Org. Chem. 27, 3164. (1962)]. A fluorozott savak további előállításmódjait ismerteti Henne és munkatársai cikke [J. Am. Chem. Soc. 69, 281.(1947)]. A keton-csoport fluorozását Mathey és munkatársai írják le [Tetrahedron 27, 2965. (1971)]. További szintézismódszert jelent a hidroxilcsoport fluoratomra történő kicserélése (3 056 806 lajstromszámú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás), a klóratom vagy brómatom fluoratommal történő kicserélése vagy kettőskötés telítése fluorral (Advance in Fluorine Chemistry, szerk. M. Stacey és munkatársai, 3. kötet, 181-188 oldal. Butterworth and Co., kiadás, 1963). A „B" reakcióvázlat következő lépésében a (XXIX) általános képletű vegyületek redukciójával (XXX) általános képletű vegyületeket állítunk elő. A redukció során az a- és (3-izomerek keveréke keletkezik. A redukciót olyan ismert keton-redukálószerekkel hajtjuk végre, amelyek észter- vagy savcsoportot, továbbá kettőskötést nem redukálnak. Ilyen szerekre példaként a fémbórhidrideket, így a nátriumbórhidridet, káliumbórhidridet és a cinkbórhidridet, a lítium-(tri-terc-butil)-alumíniumhidridet, a fém-(trialkoxi)-bórhidrideket, így a nátrium-trimetoxibórhidridet, a lítiumbórhidridet és a diizobutilalumíniumhidridet említhetjük meg. A természetessel megegyező konfigurációjú PG-származékok előállítására a (XXX) általános képletű vegyületek a-formáját szilikagélen végzett kromatográfiával különíthetjük el a j3-izomertől. A (XXXI) általános képletű vegyületek előállítása a (XXX) általános képletű termékek dezacilezésével történhet. A dezacilezést alkálifémkarbonáttal, például káliumkarbonáttal végezhetjük metanol oldószerben, kb. 25 C° hőmérsékleten. A (XXXII) általános képletű bisz(tetrahidropiranil)-étereket úgy állíthatjuk elő, hogy a (XXXI) általános képletű diolokat közömbös oldószerben - például diklórmetánban - dihidropiránnal reagáltatjuk. A reakció során savas kondenzálószert, így p-toluolszulfonsavat vagy piridin-hidrokloridot alkalmazunk. A dihidropiránt feleslegben, előnyösen az elméleti mennyiség 4-10 szeresének megfelelő feleslegben használjuk. A reakció 20-30 C°-on általában 15-30 percen belül lezajlik. A (XXXIII) általános képletű laktolokat a (XXXII) általános képletű laktonok redukciójával állíthatjuk elő. A redukció során ügyelni kell arra, hogy a 13,14-helyzetű kettőskötés ne redukálódjon. Az etilénkötés redukciójának megakadályozására az átalakítást frissen készített diizobutilalumíniumhidriddel végezzük -50 és -7ű C° között. A (XXXII) általános képletű laktonok 15/3-epimer_-módosulatát könnyen előállíthatjuk a „B" reakció-7
