168570. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-fluor- és 16,16-difluor-prosztaglandin-vegyületek előállítására
11 16857° 12 A találmány szerinti eljárással előállítható XIII, XTV és XVI általános képletű 16-fluor- és 16,16-difiuor-PGE2, -PGF 2tt és -PGA 2 -származékokat szabad sav formájában vagy észter formájában használjuk a felsorolt gyógyászati célokra. Ha 5 a vegyületeket észterek formájában juttatjuk a szervezetbe, akkor R! fenti definíciójának megfelelő észtereket alkalmazunk. Az alkil-származékok közül különösen a metilcsoporttal és etilcsoporttal szubsztituált származékok biztosítanak optimális 10 felszívódást a szervezetben vagy a kísérleti állatban. Mint említettük, a találmány szerinti eljárással előállítható XIII, XIV és XVI általános képletű vegyületeket különböző formában juttathatjuk a szervezetbe: intravénásán, intramuszkulárisan, 15 szubkután, perorálisan, intravaginálisan, rektálisan, bukkálisan, szublingválisan, helyileg, továbbá nyújtott hatást kifejtő steril implantációk formájában. Intravénás injekció vagy infúzió céljára előnyösen izotóniás steril vizes oldatot alkalmazunk. A 20 vízoldhatóság biztosítására ebben az esetben olyan XIII, XIV és XVI általános képletű termékeket használunk fel, amelyben Rx hidrogénatomot vagy gyógyászatilag alkalmazható kationt jelent. A szubkután vagy intramuszkuláris injekció készítésére a 25 savat, vagy észtert vizes vagy nemvizes közegben oldjuk vagy szuszpendáljuk, majd az elegyet sterilezzük. Orális vagy szublingvális adagolásra a szokásos gyógyászati hordozóanyagok felhasználásával készített tablettákat, kapszulákat és folyékony pre- 30 parátumokat, így szirupokat, elixíreket és oldatokat alkalmazhatunk. A rektális és vaginalis bevitel céljára önmagában ismert módon szuppozitóriumokat készíthetünk. Szöveti implantációhoz steril tablettát, szilikongumi kapszulát vagy egyéb olyan anyagot 35 alkalmazunk, amely a szóban forgó hatóanyagot tartalmazza vagy amely a hatóanyaggal impregnálva van. Az alábbiakban a XIII, XIV és XVI általános képletű 16-fluor- és 16,16-difluor-PGE2-, -PGF 2cr **> és -PGA2 -származékok előállítására szolgáló találmány szerinti eljárás lényegét ismertetjük. Az eljárások lényegét a mellékelt „B" reakcióvázlaton mutatjuk be a (XXVIII) - (XXXIV) általános képletű vegyületek segítségével. 45 E. J. Corey és munkatársai [J. Chem. Soc. 91, 5675. (1969)] eljárást ismertettek a (XIII) képletű biciklusos laktondiol közbenső termék előállítására. Később ugyanezt a terméket optikailag aktív formában is leírták. [E. J. Corey és munkatársai, J. 50 Am. Chem. Soc. 92, 397 (1970)]. A közleményekben ismertették a szóban forgó közbenső termék racém és optikai aktív PGE2-vé PGF 2 a-vá történő átalakítását is. Az „A" reakcióvázlaton szereplő XXIV általános 55 képletű jódlatkont Corey és munkatársai írták le az idézett közleményekben. A terméket racém vagy optikailag aktív [(+)-módosulatban vagy (—)-módosulatban] lehet előállítani. Racém XXVIII általános képletű termékek előállításához a racém 60 módosulatú (XXIV) általános képletű vegyületet alkalmazzuk, a természetessel megegyező konfigurációjú prosztaglandin-intermedierek készítéséhez a balraforgó módosulatot [(—)-módosulatot] használjuk fel. 65 Az „A" és ,,B" reakcióvázlatban szereplő képletekben a helyettesítők jelentésé a következő: —Cn H 2n — 1—5 szénatomos alkiléncsdportot jelent, azaz jelentése megegyezik a korábbiakban megadottakkal, g 2-5 közötti egész számot jelent, azaz jelentése megegyezik a korábbiakban megadottakkal, M H OH vagy H OH képletű csoportot jelent, azaz jelentése megegyezik a korábbiakban megadottakkal, R2 hidrogénatomot vagy fluöratomot jelent, azaz jelentése megegyezik a korábbiakban megadottakkal, /^ ,'*\ M' H ÖTHP vagy H OTHP általános képletű csoportot jelent, amely utóbbi képletben THP tetrahidropiranilcsoportot jelent, Q-CFR2 -C n H2„-CH3 képletű csoportot jelent, amely utóbbi képletben a helyettesítők jelentése megegyezik a fent megadottakkal, ~a- vagy j3-konfigurációban történő kapcsolódást jelent. Az „A" reakcióvázlaton szereplő (XXV) általános képletű vegyület a 4-es helyzetben R30-általános képletű csoporttal van szubsztituálva. A képletben Rg — (6) képletű csoportot jelent. A termék előállítása során a 3-as helyzetű hidroxilcsoport hidrogénatomját önmagában ismert módszerrel helyettesítjük R3 -acilcsoporttal. E célból például valamely R3 OH általános képletű aromás savat — mely képletben R3 jelentése megegyezik a fent megadottakkal - dehidratáló szer jelenlétében reagáltatunk a (XXIV) képletű vegyülettel. Aromás savként például benzoesavat, deríidratálószerként kénsavat, cinkkloridot vagy foszforilkloridot alkalmazhatunk. A fenti átalakítást adott esetben az aromás sav (R3) 2 0 általános képletű savanhidridjével — például benzoesavanhidriddel — is megvalósíthatjuk. A szóban forgó észterezést előnyösen R3 C1 általános képletű savhalogeniddel, így benzoilkloriddal végezzük. A reakcióelegyben célszerűen valamely savmegkötőszer is jelen van ,a képződött sósav megkötésére: ilyen szerként például egy tercier amint, így piridint, trietilamint, stb. alkalmazhatunk. A reakciót a kérdésben járatos szakértő előtt ismeretes módon, általában enyhe körülmények között valósítjuk meg. A reakcióelegy hőmérséklete 20-60 C°, a reagenseket folyékony közeg, így feleslegben vett piridin, vagy közömbös oldószer, így benzol, toluol vagy kloroform jelenlétében hozzuk össze egymással. Az acilezőszert sztöchiometrikus mennyiségben vagy feleslegben alkalmazzuk. A fentiek szerint tehát reagensként például benzoilkloridot alkalmazhatunk, tehát olyan R3 C1 képletű vegyületet, amelyben R3 a benzoil-csoportot jelenti. A savkloridot adott esetben önmagában ismert eljárás segítségével a megfelelő savból és foszforpentakloridból állíthatjuk elő. A (XXVI) általános képletű vegyületeket a (XXV) általános képletű termékek dejódozásával állíthatjuk elő. A dehalogénezést olyan reagenssel valósítjuk meg, arnely nem reagál a laktongyűrűvel 6
