168570. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-fluor- és 16,16-difluor-prosztaglandin-vegyületek előállítására
21 168570 22 létű diasztereomereket készíthetünk. A diasztereomereket ismert eljárásokkal, például szilikagélen végzett kromatografálással választhatjuk el egymástól. 5 4. példa 3a-Benzoiloxi-5a-hidroxi-2|3-(3a-hidroxi-4-fluor-1 -transz-oktenil)-1 a--ciklopentánecetsav-7-lakton és 3aio -benzoiloxi-5a-hidroxi-2j3-(3j3-hidroxi-4--fluor-1-transz-oktenil)-la- * -ciklopentánecetsav-7-lakton. [(XXX) általános képletű vegyület M jelentése 15 H OH, Q jelentése -CFH-(CH2 ) 3 -CH 3 , R 3 jelentése benzoilcsoport, a 3j3-izomerben M jelentése H OH képletű csoport, „B" reakcióvázlat]. 20 0,17 g nátriumbórhidrid és 0,76 g cinkklorid 7 ml 1,2-etándiol-dimetiléterben készített keverékét 2,5 órán keresztül kb. 25 C°-on keverjük, majd 0,44 g 3. példa szerint előállított (XXIX) általános 25 képletű 3-oxo-4-fluor-származék 4 ml 1,2-etándiol-dimetiléterben készített oldatát adjuk az elegyhez. A reakcióelegyet 2,5 órán keresztül keverjük, 3 ml vizet és 20 ml etilacetátot adunk hozzá, a kivált szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet 30 sóoldattal mossuk. A szerves fázist vákuumban bepárolva 0,57 g súlyú olajos terméket kapunk. Az anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 1 :1 arányú etilacetát-Skellysolve B elegyet alkalmazunk, az eluátumból 4 ml-es frakciókat gyűj- 35 tünk. A 85-105 számú frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Ilyen .módon 0,14 g (XXX) általános képletű fenti 3a-hidroxi-származékot állíthatunk elő. Rf értéke: 0,47. A 111-129 számú frakciók egyesítésével és beparlásával 0,13 g (XXX) általános 40 képletű 30-izomer állítható elő. 5. példa 3a 5a-Dihidroxi-2j3-(3a-hidroxi-4-fluor-1 --transz-oktenil)-la-ciklopentánacetaldehid-7-laktol-bisz(tetrahidropiranii)-éter 45 penziót megszárítjuk. Ilyen módon 0,546 g benzoiloxi-csoportot nem tartalmazó (XXXI) általános k épletű 3a,5a-dihidroxi-2/3-(3a-hidroxi-4-fluor-l --transz-oktenil)-la-ciklopenténecetsav 7-laktont kapunk. Ha a vizes mosófolyadékot káliumhidrogénszulfáttal megsavanyítjuk és diklórmetánnal extraháljuk, végül az extraktumot feldolgozzuk, további 0,122 g termék különíthető el. Rf értéke (1:1 arányú etilacetát-Skellysolve B rendszerben futtatva): -0,39. 2. lépés 0,668 g 1. lépés szerint előállított (XXXI) általános képletű terméket 1,8 ml dihidropirán, 10 ml diklórmetán és 11 mg piridinhidroklorid elegyével reagáltatva bisz(tetrahidropiranil)-étert állítunk elő. A reakcióelegyet híg, vizes káliumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. Ilyen módon 1,23 g (XXXII) általános képletű bisz(tetrahidropiranil)-étert állíthatunk elő. Rf értéke: 0,80 (2:1 arányú etilacetát Skellysolve B rendszerben futtatva), illetve 0,60 (1:1 arányú etilacetát-Skellysolve B rendszerben futtatva). 3. lépés A végterméket a következőképpen állítjuk elő. 0,82 ml diizobutilalumíniumhidrid 4 ml tóluolban készített oldatát cseppenként, keverés közben hozzáadjuk 1,24 g 2. lépés szerint előállított (XXXII) általános képletű bisz(tetrahidropiranil)-éter 10 ml tóluolban készített és -78C°-ra lehűtött oldatához. Az elegyet az adagolás befejeztével 1 órán át -78 C°-on keverjük, majd 2 ml tetrahidrofurán és 1 ml víz elegyét adjuk hozzá óvatosan. A reakcióelegyet ezután 0,5 órán keresztül kb. 25 C°-on keverjük, benzollal hígítjuk és szűrjük. A szűrletet sóoldattal mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. Ilyen módon 1,2 g (XXXIII) általános képletű vegyületet kapunk. Az a- és ^-izomerek keverékét tartalmazó anyagban lakton szennyezést vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal nem lehet kimutatni. A kapott termék Rf értéke (1:1 arányú etilacetát-Skellysolve rendszerben futtatva): 0,43. 6. példa [(XXXni) általános képletű vegyület, M' jelen- 16-Fluor-PGF2 o-H.15-bisz(tetrahidrapiranil>éter tése H^OTHP, Q jelentése "' (XXXIV) általános képletű vegyület, g jelentése 3, -CFH-(CH2 ) 3 -CH 3 ,~a vagy fi, „B" reakció- M> .^^ E ^\ Tm Q jelentése vázlat]. 1. lépés: 55 0,9 g 4. példa szerint előállított (XXX) általános képletű 3a-hidroxi-4-fluor-származék és 0,32 g káliumkarbonát 20 ml vízmentes metanolban készített oldatát 26 C°-on 1 órán keresztül nitrogénáramban 60 keverjük, majd 25 ml 1,2-diklóretánnal hígítjuk. Az oldatot sóoldattal mossuk, nátriumszulfáton keresztül szűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott olajos párlási maradékot több részletben Skellysolve B oldószerrel digerájuk, majd a szusz- 65 -CFH-(CH2 ) 3 -CH 3 , „B" reakcióvázlat]. E. J. Corey és munkatársai eljárásával [J. Am. Chem. Soc. 91, 5677. (1969)] 4-karboxibutil-trifenil-foszfóniumbromidot állítunk elő. 0,84 g 57%-os nátriumhidrid-szuszpenziót feloldunk 14 ml dimetilszulfoxidban és így metilszulfinil-karbaniont tartalmazó reagenst készítünk. A reagenshez hozzáadunk 4,43 g 4-karboxibutil-trifenil-foszfóniumbromidot, majd az elegybe cseppenként beadagoljuk az 5. példa szerint előállított (XXXIII) általános képletű laktol 6 ml dimetilszulfoxidhan
