168570. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-fluor- és 16,16-difluor-prosztaglandin-vegyületek előállítására
23 168570 24 készített oldatát. Az elegyet 2 órán keresztül kb. 25 C°-on keverjük, majd 80 ml benzollal hígítjuk; Az elegyhez keverés közben hozzáadunk 20 ml vízben oldott 4,08 g káliumhidrogénszulfátot, majd a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot dietiléterrel digeráljuk és a kapott elegyet 10C°-ra lehűtjük. A kivált kristályokat szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet bepároljuk, és a párlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 10 : 1 arányú kloroform-metanol elegyet alkalmazunk. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint kiindulási anyagot és szennyezést nem tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. Ilyen módon 0,82 g fenti végterméket kapunk. Rf értéke (9 :1 arányú kloroform-metanol elegyben futtatva): 0,49. 7. példa 16-Fluor-PGF2ű [(XIV) általános képletű vegyület, C nH 2n jelentése -(CH2 )3-, g értéke 3, M H OH, RÍ és R 2 hidrogénatomot jelent, „B" reakcióvázlat]. 0,37 g 6. példa szerint előállított (XXXIV) általános képletű bisz(tetrahidropiranil)-étert feloldunk 1,5 ml acetonitrilben, majd az elegyet 15 ml 66%-os ecetsavval elegyítjük. Az elegyet 1,5 órán keresztül kb. 46 C°-on melegítjük, majd vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot toluolban oldjuk, az oldatot ismét bepároljuk és a párlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 8:5:1 arányú etilacetát-aceton-víz elegyet alkalmazunk. A kiindulási terméket és szennyezést nem tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Ilyen módon 0,16 g fenti végterméket állíthatunk elő. Tömegspektrum csúcsok: 645, 640, 597, 571, 550. Infravörös spektrum sávok (cm-1 ): 3400, 2950, 2550, 1720, 1440. 8. példa 16-Fluor-PGEj -11,15-bisz(tetrahidropiranil)-éter [(XXXVI) általános képletű vegyület, g értéke 3, M' jelentése H OTHP, Q jelentése -CFH-(CH2 ) 3 -CH 3 -, „C" reakcióvázlat]. 0,45 g 6. példa szerinti eljárással előállított (XXXIV) általános képletű bisz(tetrahidropiranil)-éter 10 ml acetonban készített oldatát kb. 0C°-ra hűtjük le és cseppenként annyi Jones-reagenst adunk hozzá, hogy az oldatban 3 percen keresztül reagens-felesleg legyen jelen. (A Jones-reagenst 2,1 g krómsavanhidridből, 6 ml vízből és 1,7 ml tömény kénsavból állítjuk elő). Az elegyhez ezután néhány csepp 2-propanolt adunk, és az elegyet vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot diklórmetán-víz eleggyel kirázzuk, a szerves fázist meg-5 szárítjuk és bepároljuk. Ilyen módon cím szerinti végterméket kapunk. Az anyag a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint nem tartalmaz kiindulási anyagot. Rf értéke (M2 oldószer rendszerben futtatva): 0,46. 10 Az M2 oldószer-rendszer a 80 : 20 : 50 térfogatarányú etilacetát-metanol-víz egyensúlyi elegy felső fázisa. Tömegspektrumlnak jellegzetes csúcsa 586-3339-nél található. 15 9. példa 16-Fluor-PGE2 [(Xni) általános képletű vegyület, Cn H 2n jelen-20 /*\ tése -(CH2 ) 3 -, g értéke 3, M jelentése H OH, Rí és R2 hidrogénatom „C" reakcióvázlat]. 0,1 g 8. példa szerint előállított (XXXVI) álta-25 lános képletű bisz(tetrahidropiranil)-éter 1,5 ml acetonitrilben készült oldatát 15 ml 66%-os ecetsavval elegyítjük, majd az elegyet 2 órán keresztül 45—48 C°-on melegítjük, végül vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot toluolban oldjuk és 3Q ismét bepároljuk. A párlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk. A felső fázist 90:20:50:100 arányú etilacetát-ecetsav(Skellysolve B)-víz eleggyel eluáljuk. Azokat a frakciókat, amelyek a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok szerint nem tartal-35 máznak szennyezéseket és kiindulási anyagot, egyesítjük és bepároljuk. Ilyen módon 0,02 g fenti végterméket állíthatunk elő. Tömegspektrum 40 csúcsok: 571, 566, 497, 481. a. lépés: 45 Az első lépésben dimetil-2-oxo-3,3-difluorheptilfoszfonátot alítunk elő. A metil-2,2-difluorhexanoátot dimetil-metilfoszfonáttal reagáltatjuk, majd a 93-96 C° /0,4 Hgmm forráspontú terméket elkülönítjük. A metil-2,2-difluorhexanoátot metil-2-oxo-50 -hexanoátból és 61-66 C°/0,2 Hgmm forráspontú MoF6 -BF 3 képletű molibdén4iexafluorid-bór-trifluorid komplexből állítjuk elő. Tömegspektrum 55 csúcsok: 258, 238, 202, 151, 109, 79. 10. példa 16,16-difluor-PGF2 a -metilészter. 60 [(XIV) általános képletű vegyület C nH 2n jelentése -(CH2 ) 3 -, g értéke 3, M jelentése H OH, Rí metilcsoportot, R2 fluoratom, „B" reakció-65 vázlat.] 12
