168570. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-fluor- és 16,16-difluor-prosztaglandin-vegyületek előállítására
3 168570 4 konfigurációjú optikailag aktív prosztaglandin-származékok. Ezeket a vegyületeket bizonyos emlősszövetekből, így birka ondóhólyagból, disznótüdőből vagy humán szeminális plazmából különíthetjük el vagy más prosztaglandinokból állíthatjuk elő a karbonilcsoport és/vagy a kettőskötés redukciójával. (Az előállítási eljárásokat például Bergström és munkatársainak fenti közleménye ismerteti. (A (II)—(VII) képletű vegyületek tükörképe a prasztaglandin-származékok másik enantiomerjének felel meg. A racém prosztaglandinok egyenlő mennyiségben tartalmazzák a két enantimer molekulát, a racém származékokat éppen ezért a (II)—VII) képletekkel és a képleteknek megfelelő tükörképekkel ábrázolhatjuk. A leírásban az egyszerűség kedvéért a továbbiakban a PGEj PGE2, PGE 3 , PGFi«, stb. jelöléseket olyan optikailag aktív prosztaglandinszármazékok rövidítésére alkalmazzuk, amelyek abszolút konfigurációja megegyezik az emlősszövetből elkülönített PGEi -származék konfigurációjával. A racém származékokat a továbbiakban a „racém" jelzővel .vagy „dl" rövidítéssel különböztetjük meg az optikailag aktív vegyületektől: így például racém PGEj-t vagy dl-PGF2 <rt szerepeltetünk a leírásban. A PGEj, PGE2 és a megfelelő PGF a , PGFß PGA és PGB-származékok, továbbá észtereik, acilszármazékaik és gyógyászatilag alkalmazható sóik rendkívül erős biológiai reakciókat váltanak ki, így ezek a vegyületek különböző farmakológiai célokra alkalmazhatók. (Ezeket a farmakológiai hatásokat úgyszintén Bergström idézett közleménye ismerteti). Néhány példa a farmakológiai hatásokra: a PGE, PGFß és PGA-származékok szisztemikusan csökkentik az artériás vérnyomást (mint a pentobarbitál-nátriummal anesztetizált és pentoliniummal kezelt patkányokon az aortába és a jobboldali szívfélbe vezetett kanul segítségével mérhető), a PGFa-származékokra hasonló méréssel ezzel szemben vérnyomásnövelő hatás állapítható meg. A prosztaglandinszármazékok stimulálják a simaizmokat (ezt tengerimalacieumon, nyúl duodeumon vagy gerbillus (ugróegér) vastagbelén végzett vizsgálattal megállapították), továbbá e származékok potenciálják egyéb simaizom-stimulálószerek hatását. A szóban forgó vegyületek — mint a szabad zsírsavak epinefrinindukált mobilizációjának antagonizálásával vagy az izolált patkányzsírpárnák spontán glicerin-leadásának gátlásával kimutatható -antilipolitikus hatással rendelkeznek. A PGE és PGA-származékok gátolják a gyomorszekréciót, így kutyán az étellel vagy hisztamin-infúzióval stimulált szekréciót csökkentik. A prosztaglandin-származékok központi idegrendszeri hatással rendelkeznek, gátolják a görcsöket és megkönnyítik a légzést asztmás körülmények között, mint a vérlemez-üveg tapadási vizsgálattal megállapítható, csökkentik a vérlemezek tapadóképességét, megakadályozzák a vérlemez-aggregációt és a különböző fizikai hatások által, így artériás sérülés által, továbbá különböző biokémiai stimulusokkal, így ADP, ATP, szerotonin, trombin vagy kollagén adagolásával kiváltott trombusképződést. A PGE és PGB-származékok elősegítik az epidermális proliferációt és a keratinizációt (mint a csirkeembrió és patkánybőr-kultúrákkal végzett kísérletekkel bizonyították). Az ismert prosztaglandin-származékok a kiváltott biológiai reakciók következtében számos betegség és nemkívánatos fiziológiai állapot tanulmányozására, megelőzésére, szabályozására vagy megszün-5 tetésére alkalmazhatók madaraknál, emlősállatoknál, embernél, továbbá hasznos háziállatoknál, és laboratóriumi állatoknál, például egereknél, patkányoknál és majmoknál. így például a PG-származékok, különösen pedig 10 a PGE-származékok embernél és emlős állatoknál nasalis decongestívumként alkalmazhatók. E célból a termékeket 10jug/ml —10 mg/ml töménységben gyógyászatilag alkalmazható folyékony hordozó felhasználásával vagy spray formájában juttatják a 15 kezelendő szövetre. A PGE, PGFa és PGA-származékok különösen előnyösen alkalmazhatók asztma kezelésére. Ezeket a vegyületeket például bronchodilatátorként vagy mediátor-inhibitorként, így az antigén-antitest 20 komplexszel aktivált sejtekből felszabaduló SRS-A vagy hisztamin inhibitoraként alkalmazzák. A termékek oldják a görcsöket és megkönnyítik a kóros állapotokban, így bronchiális asztma, bronchitis, bronchiectasis, pneumonia és emphysema esetén 25 előforduló nehéz légzést. A fenti kóros állapotok kezelésére a vegyületeket különböző formában juttatják a szervezetbe, így orálisan tabletták, kapszulák vagy folyékony készítmények formájában, rektálisan szuppozitóriumok formájában, parenterá-30 lisan, szubkután, intramuszkulárisan, sürgős beavatkozást igénylő veszélyhelyzetekben pedig előnyösen intravénásán, inhalálás révén aeroszolok vagy porlasztókba tölthető oldatok formájában, felszippantható porok formájában. A vegyületek dózisa 35 kb. 0,01-5 mg/testsúlykg napi 1-4 adagra elosztva, a pontos dózis a kezelt páciens korától, súlyától és állapotától, továbbá az adagolás gyakoriságától és módjától függ. Asztma kezelésére a prosztaglandin-származékokat előnyösen kombinálják egyéb 40 asztma-ellenes szerekkel, így szímpatomimetikumokkal, (isoproterenol, fenilefrin, efedrin, stb.) xantin-származékokkal (teofillin és aminofillin) kortikoszteriodokkal (ACTH és prednizolon). A fenti vegyületek alkalmazását például a 68/1055 45 lajstromszámú Délafrikai Urlió-beli szabadalmi leírás ismerteti. A PGE és a PGA-származékok embernél és emlősállatoknál — például kutyánál vagy disznónál — alkalmazhatók a túlzott gyomorszekréció 50 visszaszorítására s így gasztrointesztinális ulkusz csökkentésére vagy elkerülésére, ill. a gasztrointesztinális traktusban már meglevő ulkuszok gyógyításának meggyorsítására. E célból a fenti vegyületeket 0,1 Mg/testsúlykg • perc - 500 jug/test-55 súlykg • perc dózisban intravénásán, szubkután vagy intramuszkulárisan injektálják vagy kifundálják. A teljes napi dózis - a kortól, testsúlytól, a kezelt alany állapotától, az adagolás gyakoriságától és módjától függően- 0,1-20mg/testsúlykg lehet. 60 A PGE, PGFa és PGFß-szarmazekok előnyösen alkalmazhatók olyan esetekben, ahol kívánatos a vérlemezek aggregációját meggátolni, csökkenteni a vérlemezek tapadóképességét, a trombus képződését meggátolni vagy megelőzni. Ilyen célra az említett 65 származékokat embereknél vagy emlősállatoknál, 2
