168569. lajstromszámú szabadalom • Röntgenkontrasztanyag és eljárás ennek előállítására
168569 3. táblázat Neurális elviselhetőség Módszer ED 50 D Valzelli mg J/kg patkány Megbízhatósági tartomány Ciszternális mg J/kg patkány Megbízhatósági tartomány 6,4 2,92 6,35 4,83 (5,0-7,8) (1,56-3,96) (5,11-7,44) (2,74-6,68) 2,21 1,19 1,07 1,98 (1,53-3,53) (0,16-7,24) (0,54-1,83) (0,65-117,46) A. carotis comm. g J/kg patkány Megbízhatósági tartomány 2,06 1,65 1,55 1,82 (1,69-2,50) (0,93-1,97) (0,87-1,83) (1,34-2,13) A 3. táblázatból látható, hogy a találmány szerinti A vegyület főképpen a ciszternális és agyi elviselhetőség szempontjából lényegesen felülmúlja az ismert vegyületeket. Az árnyékot adó új A vegyület főképpen mint injekciókészítmény, koncentrált vizes oldatai alakjában alkalmas az epe vizsgálatára. Kb. 5-45%, előnyösen kb. 10-30% kötött jódot tartalmazó oldatokat alkalmazhatunk. Ezek a sóoldatok tehát 100ml-ben kb. 10-90 g, előnyösen 20-60 g 3,6,9-trioxaundekán-l ,11-dioil-bisz(3-karboxi-2,4,6-trijód-anilid)-et tartalmaznak. A 3,6,9-trioxaundekán-l ,11 -dioil-bisz(3-karboxi-2i 4,6-trijód-anilid)-et tartalmazó új röntgenkontrasztanyagot úgy állítjuk elő, hogy a 3-amino-2,4,6-trijód-benzoesavat a 3,6,9-trioxaundekán-1,11-disav egy reaktív származékával előnyösen halogenidjével reagáltatjuk, és az így kapott 3,6,9 -tri oxaundekán-1,11 -dioil-bisz(3-karboxi-2,4,6--trijód-anilid)-et-adott esetben egy fiziológiásán elviselhető bázissal végzett sóképzés mellett — a szokásos adalékanyagokkal intravénás alkalmazáshoz megfelelő készítménnyé alakítjuk. A 3,6,9-trioxaundekán-l,ll-disav reaktív származékaiként elsősorban savhalogenideket alkalmazunk. n A reakciót poláris oldószerben, így klórbenzolban, dioxánban, dimetilacetamidban, dimetilformamidban vagy acetonitrilben, 0-150 C°, előnyösen 20-120 C° hőmérsékleten végezzük. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját közelebbről a példákkal szemléltetjük. 1. példa 3,6,9-Trioxaundekán-l,ll-dioil-bisz(3-karboxi-2,4,6-trijód-anilid. a) Kondenzálás dimetilacetamidban 51,5 g (0,1 mól) vízmentes 3-amino-2,4,6-trijód-benzoesav 100 ml dimetilacetamiddal készített 65 szuszpenziójához keverés közben, lassan 15,5 g (0,06 mól) 3,6,9-trioxaundekándisav-dikloridot cse-25 pegtetünk. Eközben a hőmérséklet fokozatosan kb. 50 C°-ra emelkedik, és oldat képződik. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd 1 liter 0,28 n nátriumhidroxid-oldatba csepegtetjük, és ezt követően 200 ml 2n sósavat adunk hozzá. A 30 csapadékot szívatással elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A kitermelés gyakorlatilag kvantitatív. b) Kondenzálás dioxánban 35 51,5 g vízmentes 3-amino-2,4,6-trijód-benzoesavat 52 ml vízmentes dioxánban oldva kb. 95 C°-on 15,5 g 3,6,9-trioxaundekándisav-dikloridhoz csepegtetjük. A reakcióelegyet 3 órán át melegítás közben keverjük, majd lehűtjük, keverés közben 40 500 ml 0,4 n nátriumhidroxid-oldatba csepegtetjük, és a reakcióelegyet a továbbiakban az a) eljárás szerint dolgozzuk fel. A kitermelés gyakorlatilag kvantitatív. 45 c) Tisztítás Az a) vagy b) szerint kapott nyerstermékhez 300 ml metanolban lassan annyi 12 n nátriumhidroxid-oldatot (kb. 15 ml) adunk, amíg annak vízzel hígított mintája 8—9 pH-értékű lesz. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd a 3,6,9 -trioxaundekán-1,1 l-dioil-bisz(3-karboxi-2,4,6-trijód-anilid) kikristályosodott nátriumsóját szívatással elkülönítjük, metanollal mossuk és szárítjuk. A kitermelés 92 g (az elméletinek 90%-a). A só 900 ml vízzel készített oldatát aktívszénnel kezeljük, és pH = 1 eléréséig tömény sósavat adunk hozzá. A csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és 50 C°-on szárítjuk. A tiszta 3,6,9-trioxaundekán-l,ll-dioil-bisz(3--karboxi-2,4,6-trijód-anilid) hozama 80 g (az elméletinek 80%-a). A termék zsugorodás közben 175 C°-tól olvad. A köztitermékként szükséges 3,6,9-trioxaundekán-1,11 -disavat előállíthatjuk tetraetilénglikolból 50 55 60 3
