168567. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9,10-szeko-ösztrán-származékok előállítására
5 168567 6 A hidrogénezést előnyösen katalitikusan aktivált hidrogénnel hajtjuk végre és katalizátorként különösen nehézfémkatalizátorokat használunk. Alkalmas katalizátorok például: Raney-nikkel, palládium, ródium vagy platina-oxid. Ha a hidrogénezésnél olyan I általános képletű 9,10-szeko-ösztrán-származékokból indulunk ki, melyekben X szabad, észterezett vagy éterezett hidroxi-metilén-csoport, úgy meglepő módon csak olyan 9,10-szeko-ösztrán-származékok jönnek létre, melyekben a 14-helyzetű szénatomon megkötődő hidrogénatom a-helyzetben orientált. A hidrogénezést az ilyen reakcióknál szokásosan használt oldószerekben hajtjuk végre. Alkalmas oldószerek például a kisszénatomszámú alkoholok, mint metanol, etanol vagy izopropanol, észterek, mint etil-acetát, vagy éterek, mint glikol-dimetil-éter, dioxán vagy tetrahidrofurán. A hidrogénezésnél elsődlegesen olyan I általános képletű vegyületek keletkeznek, melyekben a ü^kötések egyszeres kötések és az Y és Z szubsztituensek együtt oxidocsoportot jelentenek. Ezen vegyületek előállításánál a hidrogénezést célszerűen normál nyomáson hajtjuk végre, amíg a szükséges hidrogénmennyiség addíciónálódik. A hidrogénezési időt meghosszabbítva, vagy nyomás alatt végzett hidrogénezésnél azután a vegyületek oxidogyűrűje felnyílik és olyan I általános képletű vegyületek képződnek, melyekben Z hidrogénatomot és Y hidroxilcsoportot jelent. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek értékes köztitermékek. Különösen alkalmasak farmakológiailag hatásos szteroidok totálszintéziséhez. Ilyen módon az í általános képletű 9,10-szeko-1,3,5(10)-ösztratriének acetonos közegben —10 és 0C° között krómkénsawal reagáltatva megfelelő 9-oxo-vegyületekké alakíthatók át, amelyek ismert módon farmakológiailag hatásos szteroidokká dolgozhatók fel. A találmány szerinti eljárás kiindulási vegyületeit a következő reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő, ebben R,, R2 , R 3 , R 4 , X és n a fentiekben megadott jelentésű és R5 mindig kisszénatomszámú alkilcsoportot jelent. így a fenti reakcióvázlat szerint egy III általános képletű vegyületet tetrahidrofuránban nátrium-hidriddel és IV általános képletű co-klór- vagy co-bróm-acetofenonnal reagáltatva Ha általános képletű vegyületet kapunk. Ez utóbbit egy kisszénatomszámú alkanollal és egy hangyasavas-trialkil-észterrel p-toluolszulfonsav jelenlétében reagáltatva egy IIb általános képletű 6-ketált kapunk. A következő példák megvilágítják a találmány szerinti eljárást: 1. példa a) 20 g 10{terc-butoxi)-7a0-metil-5,6,7,7a-tetrahidro-indán-5-ont feloldunk 250 ml abszolút tetrahidrofuránban. Ezután a reakcióedényt argonnal átöblítjük. Az elegyet 2,35 g nátrium-hidrid hozzáadása után 10 óráig visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük -10 C°-ra és cseppenként hozzáadunk 100 ml abszolút tetrahidrofuránban oldott 22,5 g 3'-metoxi-l -bróm-acetofenont. 5 —10 C° és 0C° között 16 óráig reagáltatjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és 250 ml telített konyhasóoldat hozzáadása után éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatografálás útján tisztítjuk, diizopropil-éterből átkristályosítjuk és 25,1 g 3-metoxi-17|3-(terc-butil-oxi)-9,10-szeko-l ,3,5(10),8(14)-ösztratetraén-6,9--diont kapunk. Olvadáspont 75-76,5 C°. 15 [«]" = -0,9° (kloroform, c, = 1). b) 10 g 3-metoxi-170-(terc-butil-oxi)-9,10-szeko-l,3,5(10),8(14)-ösztratetraén-6,9-diont feloldunk 100 ml abszolút metanolban és 10 ml o-hangyasavas metil-észterben, és az oldatot lehűtjük 0 C°-ra. Ezután hozzáadunk 50 mg p-toluolszulfonsavat és jeges hűtés mellett 20 óráig keverjük. Végül beleöntjük 50 ml híg nátrium-bikarbonát-oldatba és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 12,3 g 3,6,6-tri-25 metoxi-170-(terc-butil-oxi)-9,lO-szeko-l ,3,5(10),8(14> -ösztratetraén-9-ont kapunk színtelen olaj formájában. Infravörös sávok 6,04ju-nál, nincs sáv 5,96 ^-nál. c) 11,9 g 3,6,6-trimetoxi-17j3-(terc-butil-oxi)-30 -9,10-szeko-l,3,5(10),8(14)-ösztratetraén-9-ont feloldunk 250 ml abszolút benzolban és hozzáadunk 20 mg vízmentes p-toluolszulfonsavat. Visszafolyatás közben forralva 2 óra alatt 150 ml párlatot fogunk fel. 35 A hideg oldathoz 50 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldatot adunk, 200 ml benzollal hígítjuk és szokásos módon feldolgozzuk. A nyersterméket metanolból átkristályosítjuk és 8,93 g 3-metoxi- 17j3-(terc-butil-oxi)-6,9-oxido-9,l 0-szeko-l, 3, 40 5(10),6,8,14-ösztrahexaént kapunk 74-76 C° olvadásponttal. [a]ll =+24° (kloroform, c= 1) d) 10,8 g 3-metoxi-17j3-(terc-butil-oxi)-6,9-oxido-9,10-szeko-l,3,5(10),6,8,14-ösztrahexaént 250 ml abszolút metanolban szuszpendálunk és 1 g palládium-szenet (10%-os) hozzáadva 30 atm hidrogénnyomáson és szobahőmérsékleten 10 óráig hidrogénezzük. Ezután a katalizátorról leszűrjük és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot diizopropil-éterből átkristályosítjuk és 7,8 g 3-metoxi- 170-(terc-b util-oxi-9,10-szeko-l, 3,5(10)-ösztratrién-9-olt kapunk 102—103 C° olvadásponttal. [a]& = +56° <kloroform, c = 1). 55 e)3,6g 3-metoxi-17/3-(terc-butil-oxi)-9,10-szeko-l,3,5(10)-ösztratrién-9-olt feloldunk 70 ml abszolút acetonban és lehűtjük —5 C°-ra. Ezután keverés közben, cseppenként, 5 perc alatt hozzáadunk 2,6 ml 8 N kénsavas krómsavoldatot (Jones-reagens) 60 és 0 C°-on még 20 percig keverjük. Szokásos módon feldolgozva 3,49 g 3-metoxi-17(3-(terc-b util-oxi)-9,10-szeko-l,3,5(10)-ösztratrién-9-ont kapunk színtelen olaj formájában. Infravörös sáv 5,86ju-nál. [a]os =+27,5 (kloro-65 form, c = 1). 3
