168559. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-helyettesített,- 1(amino-2-hidroxi-propil)- acetamid-származékok előállítására

168559 mellett hatásos* A hatás időtartama a vizsgált vegyülettől és az alkalniaoott dózistól függ, A hatás időtartama általában 15 perc és 2 óra között van« b. Vér lemezekre kif e.jtett antiaggregációs hatás A vérlemeze aggregációs készségét fotómétriásan határozzuk meg. A vizsgálat során mérjük a ml-enként mintegy 300 000 vérlemezt tartalmazó plazma optikai sűrűségét aggregációt előidéző anyagok, például adenozin-di-foszfát, trombin vagy adrenalin hozzáadása után. A vizsgálati anyagot 5 percig a plazmával inkubáljuk. Az optikai sűrűségben jelentkező változást az idő függvényében grafikusan ábrázoljuk, A vizsgálathoz különféle eredetű plazmát használunk fel /patkánytól, nyúltól, kutyától származó, vagy humán plazmáte

/ A vizsgált vegyületek a fenti állati és emberi plazmák esetében jelentős antiaggregációs hatást fejtenek ki, 50 /ug/ml plazma koncentráció értéknél a vegyületfek az adenozin-di-foszfát által okozott aggregációt 50 $>— kai csökkentik. Az aggregáció előidézéséhez adenozin-mono— foszfátot alkalmazva, az aggregáció 50$-os csökkentése 150 /ug/ml plazma hatóanyag koncentráció mellett volt' biztositható. A találmány szerinti vegyületek közül célszerűen az R- és R„ helyén fenil—csoportot tartalmazó I általános képletü vegyületeket állítjuk elő; e vegyületek a II általános képlettel jellemezhetők, ahol X és X jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövidszénláncu alkil-, rövidszénláncu alkoxi— vagy rövidszénláncu al— kiltio—csoport, X? és XL jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy rövidszénláncu alkil-csoport, A és B jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncu alkil— vagy rövidszénláncu alkoxi-csoport, R*, RL, R- és Rz- jelentése a fenti, n és n' értéke 0-3. A kedvező hatású vegyületek közül az alábbiakat emiitjük meg. Az RJI helyében hidrogénatomot tartalmazó I általános képletü vegyületeket célszerűen az R^ helyében benzil-csoportot tartalmazó I általános képletü vegyületekből állítjuk elő, oly módon, hogy e vegyületről a benzil-csoportot lehasítjuk. A benzil-csoport eltávolításához hidrogenolizist vagy savas közegben végzett hidrolízist alkalmazunk. Abban az esetben, ha a reakció eredményeként optikai izomereket kapunk, az optikailag aktiv vegyületeket optikailag aktiv reagens alkalmazásával ismert módon rezolválhatjuk. Az I általános képletü vegyületet tiszta optikai izomer formájában oly módon is előállíthatjuk, hogy kiindulási anyagként valamely rezolvált IV általános képletü vegyületet alkalmazunk, A rezolváláshoz optikailag aktív szerves savakat,például dibenzoilborkősavat, d-kámfor— savat, Valamely szulfonsavat, mint d-kámforszulfonsavat, vagy valamely foszforsavat, mint például glukóz-l-foszforsavat, vagy glukóz-1,6—difoszforsavat alkalmazunk. A találmány szerinti I általános képletü vegyületek sóit oly módon állítjuk elő, hogy az I általános képletü vegyületeket szerves, vagy szervetlen savval reagáltatjuk. A savaddiciós só képzéséhez sósavat, hidrogénbromidot, kénsavat, foszforsavat, salétromsavat, ecetsav vat, propionsavat, laurinsavat, benzoesavat, szalicilsavat, fahéjsavat, tejsavat, maleinsa— vat, fumársavat, piroszőlősavat, borostyánkősavat, oxálsavat, metán—szulfonsavat, és embonsavat alkalmazhatunk. A találmány szerinti eljárásnál a III és IV általános képletü vegyületek kondenzációját célszerűen egy a karbonsav-csoportot aktiváló szer jelenlétében végezzük, vagy a kondenzációhoz a III általános képletü kiindulási vegyületek, valamely funkciós származékát, például alkilészterét, ariiészterét, halogenidjét, szimmetrikus vagy vegyes—anhidridjét alkalmazzuk. A kondenzációt célszerűen egy piridin-bázis vagy trialkil- vagy iril-dialkilamin jelenlétében, közömbös szerves oldószerben, mint oxigénezett oldószerben vagy szénhidrogénben 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 továbbá valamely poláros, aprotonos oldószerben, mint dimetilformamidban, dimetilacetamidban, dimetil szulfoxidban vagy hexametilfoszforsav triamidban végezzük. Az Rj, helyében benzil-csoportot tartalmazó I általános képletü vegyület hidrogenolizisét valamely a platina-csoporthoz tartozó katalizátor például palládium vagy platina jelenlétében végezzük. Rövidszénláncu alkil—csoporton 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazott láncú csoportot értünk, A rövidszénláncu alkil-csoportok közül célszerűen metil-, etil-, izo-propil-, szék— -butil-, vagy terc-butil-csoportot alkalmazunk, Rövidszénláncu alkoxi-csoporton 1—k szénatomos alkoxi-csoportot értünk, A cikloalkil kifejezésen 3-5 szénatomos teiltett szénhidrogén-csoportot értünk. Az I általános képletü vegyületekhez tartozó V általános képletü vegyületeket, ahol R', Rj, R„, R és R„ jelentése a fenti, oly módon állitjuk elő, hogy egy III általános képletü vegyületet vagy e vegyület funkciós-származékát, ahol R , R^, R a fenti, valamely VI általános képletü diamino—propán-vegyülettel, ahol R' és R^. jelentése a fenti, kondenzáljuk, majd a kapott V általános képletü acetamido— származékot, ahol R* jelentése hidrogénatom, kivánt esetben optikai izomerekké választjuk szét, vagy szervetlen illetőleg szerves sav hozzáadásával sót képzünk, A találmány szerinti eljárással az R^ helyében hidrogénatomot tartalmazó vegyületet is előállíthatunk anélkül, hogy hidrogenolizist vagy acidolizist alkalmaznánk, A találmány szerinti eljáráshoz kiindulási anyagként alkalmazzuk a VIII általános képletü vegyületeket, ahol X és X- jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metil-csoport, rövidszénláncu alkoxi- vagy rövidszénláncu alkiltio— csoport. X és X, jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy metil-csoport, azzal a feltétellel, hogy X-, X0, X„ és X, jelentése egyidejűleg nem lehet hidrogénatom /vagyis a vegyület 2,6,2*,ó'-tetrametil-difenilecetsavtól eltérő/. A VIII általános képletü vegyületek a III általános képletü Vegyületek és ezek funkciós származékainak köréhez tartoznak. Az R^ helyében hidrogénatomot tartalmazó IV és VI altalános képletü vegyületeket hidra— zinos kezelés segítségével a IX általános képletü szubsztituált ftalimidből kiindulva, ahol Rj. R és R* jelentése a fenti, állítjuk elő. A IX általános képletü vegyületeket Trigg— le és Belleau: /Canad. J. Chem. 40, 1215. /1962// módszere szerint oly módon állítják elő, hogyaz N-/2,3-epoxipropil/-f taümid oxirán gyűrűjét egy X általános képletü amin alkalmazásával, ahol R< és R^ jelentése a fenti, felhasítják. A IV vagy VI általános képletü vegyületeket XI általános képletü 1,2—epoxi-3-aminopro— pán vegyületek aminolizisével is előállíthatjuk. Amüvelethez ammóniát vagy primer rövidszénláncu alkilamint alkalmazunk, A müveletet Steck E.A. /J.Am. Chem. Soc. 70, 40Ó3. /l9h8// szerint végezzük. A III általános képletü vegyületek előállítása az irodalomból ismeretes. A VIII általános képletü vegyületek ujak. A VII általános képletü acetonitrilek a VIII általános képletü vegyületek előállításához közbenső termékként használhatók. A VII általános képletü vegyületeket a megfelelő benzofenonból redukció segítségével állitjuk elő, A redukció eredményeként benzhidrolt kapunk, ezt K-klorimid-sósavas só alkalmazásával diariIklórmetánná alakitjuk, majd a kapott vegyületet alkálifém-, alkáliföldfém— vagy nehézfémcianiddal reagáltatjuk, Diaril-4-brómbut-l-én vegyületek előállítását ismerteti a 2 101 066 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali irat. E vegyületeket a VIII általános képletü diarilecetsavak előállításához közbenső termékként használhatjuk, A butén oldalláncot a megfelelő benzofenonná oxidáljuk, A benzofenont diarilacetaldehiddé alakitjuk, az átalakításhoz Grignard reagenst alkalmazunk, A kapott 2