168558. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfoxidok előállítására
3 168558 4 A IX általános képletü vegyületeket a nevünkre engedélyezett lók 509 sz, magyar szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állithatjuk elő. Bármelyiket is használjuk a fenti módszerek közül, az eljárás alapvető lépését a X általános képletü tioétervegyület - ahol Het jelentése azonos az I általános képlet szubsztituen- 5 sének jelentésével és Q hidrogénatom vagy 1 általános képletü csoport, mely utóbbiban E és R^ jelentése megfelel az I általános képlet szubsztituensei jelentésének - fenti tipusu oxidálószerrel való kezelése képezi, A találmány szerinti szulfoxidokat hiszta- -,-. min H—2 receptorok gátlására alkalmazzuk állatoknál. Anélkül, hogy a következő magyarázatnak bármiféle korlátozó jellege lenne, ugy gondoljuk, hogy e vegyületek használhatósága legfőképpen azoknak az anyagcserefolyamatoknak tulajdonitható, melyek a szulfoxidokat tioéterekké redukálják, mely vegyületekről ismeretes, hogy -| 5 igen hatásos hisztamin H-2 receptor antagonisták. Ez az átalakulás feltehetőleg az állat vastagbelében következik be, ahol az aktiv redukálószer valószínűleg a bél baktériumflórájában van jelen, E mechanizmus következtében a fő H-2 antagonista hatás jelentős ideig késleltetve lehet a szulf oxidoknak az állatba való bejuttatása^*-' után. Ez sok esetben különösen hasznos hatás és felhasználható például az állat antagonistával való folyamatos ellátására, miután a kezdeti dózisban beadott vegyület - például egy a 13381Ó9 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban leirt tipusu vegyület - hatása már csökkenni kezd. 25 Ebből a szempontból természetesen lehetséges a találmány szerinti szulfoxidokat egyidőben és esetleg kombinálva is beadni az emiitett kezdeti dózissal. A találmány szerinti szulfoxidokkal való kezelés nyomán fellépő hisztamin H-2 receptor gátlás fenti magyarázatát alátámasztja az a ^ tény, hogy a szulfoxid orális alkalmazása után a megfelelő tioéter redukciós termék kimutatható a testnedvekben, például a vizeletben és hogy a szulfoxidot homogenizált patkány, kutya vagy emberi ürülékkel inkubálva a szulfoxid a megfelelő tioéterré redukálódik. 35 A fentieken kivül a találmány szerinti egyes szulfoxidok hisztamin H-2 receptor antagonista hatást mutatnak különböző próbákban, melyek Black és munkatársai /nature 1972, 236, 387/ leirása szerint jellemzőek erre a hatásra. Például gátolják izolált tengeri-malac szivkamra összehuzódási gyakoriságának hiszta- 40 minnal stimulált fokozódását oxigénezett McEwen-oldatban, 3^ C-on, Black és munkatársai /Nature 1972, 236, 387/ szerint ez a hatás mennyiségileg is meghatározható a dózis-válasz görbe eltolódása alapján, melynél a maximális válasz előidézéséhez szükséges hisztamin-mól- -pkoncentráció logaritmusát ábrázoljuk a válasz 3 /a maximum $-ában kifejezve/ függvényében. Ha kompetitív / versengő/ antagonizmusról van szó, párhuzamos, S-alaku görbék sorát kapjuk az antagonista különböző koncentrációinak megfelelően és ezekből az adatokból kiszámítható az antagoni sta-recept or kölc s önhat ás látsz óla- 50 ^os disszociációs állandója /K,/. Egyes I általános képletü szulfoxidok ebben a próbában a kompetitív antagonista tipikus jellemzőit mutatják, például az /5-metil-4-imidazolil/-metil-2-/N-*--metil-tioureido/-szulf oxid , melynek IC-je 10 mikromól nagyságrendű. Az I általános képletü vegyületek gyógy- ^^ szerészetileg elfogadható hordozóval kombinálva gyógyszerészeti készítményeket képeznek, A készítményeket előnyösen alkalmas adagolási formában állítjuk elő, A használt gyógyszerészeti hordozó szilárd vagy folyékony lehet. Szilárd hordozó például a laktóz, fehér anyag, QQ szacharóz, talkum, zselatin, agar, pektin, arabmézga, magnézium—sztearát, szterainsav és hasonlók. Folyékony hordozó például a szirup, f öldimogyoró-olajf olívaolaj, viz és hasonlók. Egyes esetekben más farmakológiailag hatásos vegyületek is hozzáadhatok a gyógyszerészeti készítményhez, például - mint fentebb emlitet- OD tük - tioétervegyület, mely a szulfoxidoknak vagy pontos analógja, vagy nem. Számos gyógyszerészeti forma alkalmazható, így szilárd hordozó használata esetén a készítmény tablettázható, por vagy szemcse formában kemény zselatin kapszulába tölthető, vagy szögletes pasztilla vagy pirula formájú lehet. A szilárd hordozó mennyisége széles határok között változhat, de előnyösen 25 mg-1 g. Folyékony hordozó használata esetében a készitmény formája szirup, emulzió, lágy zselatin kapszula, vagy vizes vagy nem-vizes folyékony szuszpenzió, A gyógyszerészeti készítményeket szokásos módszerrel állitjuk elő, beleértve a keverést, szemcsézést, az alkotórészek összenyomását vagy feloldását a készitmény kívánalmainak megfelelően. A készitmény annyi hatóanyagot tartalmaz, amennyivel a H-2 hisztamin receptor hatásos gátlása érhető el. Az alkalmazás módját az a cél szabja meg, hogy a szulfoxid a vastagbélbe jusson, igy előnyben részesítjük az orális utat. Terápiás felhasználáshoz a találmány szerinti vegyületeket szokásosan gyógyszerészeti készitmény alakjában adagoljuk, amely hatóanyagként legalább egy ilyen vegyületet tartalmaz, vagy alapformában, vagy gyógyszerészetileg elfogadható savval képezett addíciós só formájában, gyógyszeré széti hordozóanyaggal együtt, Gógyszerészetileg elfogadható savak például a hidrogén—klorid, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, kénsav, pikrinsav, maleinsav, és e savak egyikével képzett addiciós só könnyen átalakítható más sav addíciós sójává. Ilyen átalakítás ioncserélő technikával hajtható végre. Egy különösen hasznos módszer - amely sok esetben a megfelelő tisztasági fok megvalósításával lehetővé teszi a savaddiciós só farmakológiai vizsgálatokra való felhasználását is - pikrátsó képzéséből és annak kloridsóvá való átalakításából áll, A következő példák a találmány bemutatására szolgálnak, a találmány oltalmi körének korlátozása nélkül. 1. példa /5-Metil-imidazol-4-il/-metil-2-/N, -metil-tioureiod/-etil-szulf oxid előállitása" /i/ '4-Hidroxi-metil-5-metil-imidazol-hidroklorid /30 g/ és ciszteamin-hidroklorid /23 g/ ecetsavval /200 ml/ készült oldatát viss^afolyatás közben 10 óráig forraljuk. 15-20 C-ra lehűtve szilárd kristályok válnak ki; ezeket öszszegyüjtye és izopropanollal mosva 2- [/5-iiietil-imidazol-4-il/-metil^]-tioetil-amindihídrokloridot A5,5 e/ kapunk. Olvadáspont 189-192°C. /ii/ 2-[/5 -metil-imidazol-i *-il/-metilJ --tioetil—amin—dihidrokloridot /l4,5 g, 0,06ml/ adunk keverés közben, két részletben nátrium-metaperjodát /13,5 g, 0,063 mól/ vízzel /126 ml/ készített, 2-5 C-on tartott oldatához. Ezen a hőmérsékleten 3 óráig keverjük, majd éjszakán át 0 C-on állni hagyjuk. A szilárd anyagot leszűrjük és metanollal mossuk; az egyesitett szürletet és mosófolyadékokat /ezekből további szilárd anyag válik ki, melyet ismét leszűrünk/ kálium—karbonát /l5 g/ hozzáadásával pH 9,l-re meglugositjuk és csökkentett nyomáson, 70 C-on, n-propanollal azeotrópot képezve szárazra pároljuk. A maradékot izopropanolla extraháljuk és a szűrt kivonatokat bepárolva nyers /5-metil-imidazol-4-il/-metil-2-amino—etil—szulfoxidot kapunk olajos formában. /Az infravörös spektrum S0 abszorpciót jelez 1020, 10^0 cm~ -nél./ /iii/ A kapott olajat feloldjuk 3 csepp vizet tartalmazó etanolban /250 ml/ és metilizotiocianátot /5,1 g, 0,07 mól/ adunk hozzá. Az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk; rétegkromatográfia /szilikagéllemez; etil-acetát/metanol/ ammónium-hidroxid 5:1:1 eluálószer; láthatóvá tétel ultraibolya fénnyel és kálium-jodoplatináttal/ az amin teljes eltűnését mutatja ki a termékben /az eredetileg mályvaszinü folt kálium-jodoplatináttal fehér foltot ad/, Szilikagél-kromatográfiás tisztitás és acetonitrilből, majd metanol /éterből való kristályosítás után /5-metil-imi-2
