168555. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17béta- hidroxi-16,16-dimetil-ösztr-4-én-3-on előállítására

3 168555 4 statisztikusán nagyobb, mint a megfelelő kontroll 1 $ valószínűségi szinten /P é- 0,01/ statisztikusán nagyobb, mint a megfelelő kontroll 5 $ valószínűségi szinten /P & 0,05/. A 17 /b-hidroxi-lőjlő-dimetil-ösztr-'t-én—3-on antiandrogénként való alkalmassága kitűnik a kasztrált, fejletlen him patkányokban a tesztoszteronnal stimulált ondóhólyag- és prosztatamirigy—növekedést gátló képesség megállapítására irányuló vizsgálat eredményéből. Az eljárás a következő: 20 him Charles River törzsű patkányt 22 napos korában kasztrálunk, és ugy különítjük el őket két csoportra, hogy mindegyik csoport minden állatának egy fészektársa legyen a másik csoportban. Amikor az állatok 3° naposak, 8 mg tesztoszteron, 8 mg Carbowax /polietilénglikol/ és 16 mg Flexo Wax C Light /60-6k C° olvadáspontu nem kristályos szilárd szénhidrogén/ keverékét implantáljuk mindegyik patkányba hátul a nyaktájon a bőr alá. Ettől a naptól kezdve 2k egymásutáni napon az egyik csoport mindegyik állatába szubkután befecskendezünk napi 10 mg/kg szezámolajban, kukoricacsira-olajban vagy más farmakológiailag iners vivőanyagban oldott vagy szuszpendált vizsgálandó vegyületet. A vivőanyag mennyisége annyi, hogy a kísérlet elején egy 180 g sulyu patkány 0,1 ml-t és a kisérlet végén a testsúly növekedésének megfelelően 0,2 ml-t kap. A másik csoportban mindegyik állat ezzel megegyezően naponta a testsúlyukra hasonlóképpen beállított mennyiségű vivőanyag-injekciót kap, és ezek az állatok kontrollként szolgálnak. A kezelés befejezése utáni napon az állatokat leöljük; az ondóhólyagot és a hasi prosztatamirigyeket kimetszük, és külső szövettől mentesen felboncoljuk. A hólyagokból a folyadékot kipréseljük /de a prosztatákból nem/, és a mirigyeket felita— tással száritjuk, majd a súlyukat megmérjük. A vizsgált vegyület akkor tekinthető antiandrogénnek, ha a vele kezelt állatok csoportjában az ondóhólyagok átlagsulya szignifikánsan kisebb /P ^ 0,01/, mint a kontrollcsoportban a megfelelő súly, és a kezelt állatokban a prosztata-átlagsuly a kontrollállatokhoz képest arányosan kisebb. Ebben a kísérletben a 17 P— -hidroxi-l6,l6-dimetil-ösztr-4-én-3-on hatékony antiandrogen szernek bizonyult. A 17/b-hidroxi-l6,l6-dimetil-ösztr-4-én—3—on faggyukiválasztás elleni hatásossága kitűnik azokból az eredményekből, amelyeket az F. J. Ebiing által leirt fProc. Hoy. Soc. Med. 62,

890 /1969/J szabványos kísérletben patkányok szőrzsirmennyiségét csökkentő képességére kaptunk. Ebben a próbában 5 mg/kg 17 -hidroxi-16,16-dimetil-ösztr—4-én-3-on szubkután beadva bizonyult hatékonynak. A találmány szerinti vegyületet egy olyan l6,l6-dimetil-ösztrán-17 (^-ol savas hidrolízisével állítjuk elő, amelyben az A gyürü védett 3-oxo- A -szerkezetet tartalmaz. Védett 3-°xo- A -szerkezeten olyan szteroidszerkezetet értünk, amelyet 3—oxo- A —rendszerré lehet hidrolizálni. Ilyen védett szerkezetek például az [a] /egy enoléter/ és [b] /egy ketál/ szerkezetek, ahol az alkilosoport 1-5 szénatomot tartalmaz. A hidrolízis végrehajtására alkalmasak például erős ásványi savak /sósav, kénsav/, szulfonsavak és erős szerves savak /például triklórecetsav/, A szteroid oldására tetrahidrofurán, aceton vagy kevés szénatomos alkanol /például metanol/ használható. A reakció általában szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson megy végbe. A következő példákban részletesebben szemléltetjük a találmányt korlátozás szándéka nélkül. Az adagmennyiségeket sulyrészekben /sr./ illetve térfogatrészekben /tfr./ adjuk meg. A kiindulási anyagok előállítása A. példa 377 sr. 3-metoxi-l6,i6-dimetil-ösztra-l, 3,5/lO/-trién-17-on és 30 sr. nátriumtetraliidridoborát /l-/ 12 000 sr. 2-propanollal készült oldatát éjjelen át visszafolyatás közben forraljuk. A keletkezett oldatot lehűtjük, ecetsav csekély feleslegével megsavanyitjuk, és vákuumban térfogata egytizedére bepároljuk, majd csapadék keletkezésére elegendő mennyiségű vizzel hígítjuk. Jéggel való hűtés után a csapadékot szűrőn elválasztjuk, vizzel mossuk, levegőn szárítjuk, majd diklórmetán és etilacetát elegyé-5 bői átkristályositjuk. Az így kapott termék 3-metoxi-l6,l6-dimetil-ösztra-l,3,5/lO/-trién-17 p -ol. Olvadáspontja: 130-133°;[«-;' § o

= = + 72,5 /c = 1,09, kloroformban/. ' Kitermelés: 85 %' B. példa 4000 sr. terc-butanolnak 105 000 sr. ujradesztillált cseppfolyós ammóniával készült oldatához keverés közben hozzáadjuk 31^ sr. 3-metoxi-l6,l6-dimetil-ösztra-l,3,5/lO/-trién-17 /b-ol 4500 sr. tetrahidrofuránnal készült 1 g oldatát, majd a keverést tovább folytatva részletekben annyi fémnátriumot adunk az oldathoz, hogy a reakciókeverék mélykék szine 2 óra hoszszat megmaradjon. Ezután az ammóniát ledesztilláljuk, és a visszamaradt keveréket vízgőzzel desztilláljuk. A desztillátumot jéggel lehűtjük, a szemcsés szilárd terméket szűrőn el-20 választjuk, vizzel mossuk, és 60°-on vákuumban száritjuk. Az igy kapott 3-metoxi-l6,16-dimetil-ösztra-2,5/lO/-dién-17 |í>_ol olvadáspontja 1^0-147°. Kitermelés: 95-100 f. C. példa iJ 350 sr. 3,3-dimetoxi-l6,l6-dimetil-ösztr-5/lO/-én-17-on tetrahidrofuránnal készült oldatát -10°-on 5 percig 500 sr. litiumaluminiumhidriddel keverjük. Ezután a reakeiókeverékhez 900 sr. etilacetát, majd 50 tfr. vizet, 50 tfr. vizes ^N nátriumhidroxid-oldatot és 150 tfr. 3Q vizet adunk. A reakciókeveréket szűrjük, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot pentánból átkristályositva 3,3-dimetoxi-l6,l6-dimetil-ösztr-5/lO/-én-17 p-olt kapunk. Olvadáspontja 99-101°. Kitermelés: 90 %. A végtermék előáll

ítása 35 6 1. példa 10 sr. 3-metoxi-l6,l6-dimetil-ösztra-2,5 /l0/-dién-17 /5-ol 80 sr. metanollal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten nitrogén.« atmoszférában keverés közben hozzáadunk 5 sr. ^u

18 %-os sósavat. Másfél óvával később a keletkezett oldatot 200 sr. vizzel hígítjuk, és a kapott reakciókeveréket jéggel hűtjük. A kivált szilárd terméket szűréssel elválasztjuk, vizzel mossuk, levegőn száritjuk,és metanol és etilacetát elegyéből átkristályositva 17/1 -hid-45 roxi-l6,l6—dimetil-ösztr-'í-én-3-ont kapunk. Olvadáspontja 172-175 . Kitermelés: 65 f. 2. példa A C, példában kapott 3,3-dimetoxi-l6,l6--dimetil-ösztr-5/lO/-én-17 fb -ol teljes mennyi-50 ségét £(000 sr. metanolban oldjuk, az oldathoz szobahőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk 500 tfr. ÓN sósavat, és a keverést 3 óra hosz— szat folytatjuk, majd a savat nátriumhidroxiddal közömbösítjük, az oldatot bepároljük, és részletekben hozzáadott vizzel hígítjuk, A ke— cg letkezett csapadékot szűréssel elválasztjuk, vizzel mossuk, és levegőn száritjuk. Ezután a terméket etilacetátból kétszer átkristályositva 17 /b—hidroxi-ló, 16—dimetil—ösztr—4-én-3—ont kapunk. Olvadáspintja 167-175°. Kitermelés:70$. 3. példa 60 A találmány szerint előállított szteroidot Különféle alakban lehet beadni. Ilyenek például az intramuszkuláris injekciókra alkalmas steril oldatok vagy szuszpenziók, a hüvelyben Vagy vég-bélben alkalmazható készítmények, pél— dául végbélkúpok, a nyelv alatt beadható pasz-03 tillák és a helyileg alkalmazható kenőcsök vagy lemosószerek /ideértve a porlasztható oldatokat vagy keverékeket/. 2