168538. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5,6-dihidro-(4H)-(T)-triazolo (4,3-a)-benzodiazepinek előállítására
15 - 568538 16 A magmágneses rezonancia spektruma: (oldószer: CEC13 (deuterált kloroform) 6,8-7,8 milliomodrész (m) - 8 H a 3,9-3,95 milliomodrész (nagy) = 1H e (Da O elnyomja) 3,5-3,9 milliomodrész (m) = 3H g+f 3,2 mflliomondrész (s) = 3H b 1,4—1,7 müliomodrész (d) = 3H c Farmakológiai vizsgálat: DL5 o (egér, p.o.) => 3200 mg/kg Analgéziás (ecetsavas) teszt: AD5 o = 14 mg/kg (aktív dózis 50) Gyulladásgátlási teszt: carragenin koefficiens: 85 ultraibolya koefficiens: 40 Megálalpítottuk, hogy ez a termék aktívabb, mint az előzőekben leírt, 9-helyzetben klórozott analógja. 25. példa C% H% N% számított: 73,26 5,38 21,36; talált: 73,36 5,20 21,39. Infravörös színkép: ^NH kettős csúcs 3260-3290 cm-1 Farmakológiai vizsgálat: DL5 o (egér, p.o.) = 1200 mg/kg Analgéziás teszt (ecetsav), AD5 0 = 4 mg/kg. Gyulladásgátlási teszt: carragenin, AD5 0 = 62,5 mg/kg, ultraibolya: minimális aktív dózis: 37,5 mg/kg Ez a termék aktívabb volt, mint az előzőekben leírt, metUezett analógja. Ezzel szemben toxicitása annak kétszerese volt. 26. példa 5,6-dihidro-9-metoxi4-metÜ-l-fenfl<4HHs)-triazolo (4,3-a) (l,5)benzodiazepin (XXIX) előállítása Tapasztalati képlet: Ct gHx 8 N 4 0 Molekulasúly: 306,35 A 25. kiviteli példa szerint jártunk el, azzal a különbséggel, hogy 7,4 g (0,33 mól) 8-metoxi-3-metil-2,3,44-tetrahidro-(lH)- 1,5-benzodiazepin-2-tionból és 100 ml trimetil-benzolban oldott 5,5 g (0,04 mól) benzoilhidrazidból indultunk ki. A szokásos kezelés után 8,3 g 213—216 C° olvadáspontú, vajszínű szilárd nyersterméket kaptunk, amelyet 80 ml izopropanolból kristályosítottunk át. 4,9 g 224-226 C olvadás-8 pontú terméket kaptunk (az elméleti anyagmennyiség 10,2 g, a kitermelés tehát 48% volt). Izopropanolból végzett átícristályosítás után «bből 230-231 CG olvadáspontú, gyakodatilag fehér színű terméket kaptunk. 5 Az elemanalízis eredménye a következő volt; C% H% N% számított: 70,57 5,92 18,29; talált: 70,66 5,72 18,26. Farmakológiai vizsgálat: 10y DL S0 (egér, p.o.) = 1000 mgflcg Analgéziás (ecetsavas) tezst: AD5 0 = 8,3 mg/kg Gyulladásgátlási teszt; carragenin: AD30 = 79 mg/kg ultraibolya: minimális aktív dózis: 62,5 mg/kg Ezt a terméket a 24. kiviteli példában leírt módon előállított analóg vegyülettel hasonlítottuk össze. Előbbiek biológiai hatása nagyobb, de a vegyület egyben toxikusabb is. 15 20 (1,5) 5,6-dihidro-l-fenü<4H)-(s)-triazolo(4^-a)benzodiazepin (XXVIII) előállítása Tapasztalti képlet: Ca 6 Hi 4 N 4 Molekulasúly: 262,30 A 23. kiviteli példa szerint jártunk el, azzal a különbséggel, hogy 5,9 g (0,33 mól) 2,3,4,5- tetrahidro-(lH)- 1,5-benzodiazepin-2-tionból indultunk ki. A kapott maradékot vízben diszpergáltuk, hexánná öblítettük, a nyerstermácet etilacetátból átkristályosítottük. 4 g 175-177 C° olvadáspontú fehér színű terméket kaptunk (az elméleti anyagmennyiség 8,74 g, a kitermelés tehát 46% volt). Etilacetátból végzett átkristáyosítás után 183-185 C° olvadáspontú, fehér színű anyagot kaptunk. Az elemanalízis eredménye az alábbi volt: 50 27. példa 8-metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-(lH)- 1,5-benzodiazepin-2-tion (XXX) előállítása 25 Tapasztalati képlet: Ci 1H1 4 N 2 OS Molekulasúly: 222,30 10,3 g (0,050 mól) 50 ml piridinben oldott 8 -metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidroH[lH)-l ,5-benzodin azepin- 2ont 4,1 g (0,01 mól) P4 S! 0 -al 40 percen át 30 melegítettünk. A kapott reakcióelegyet jégre öntöttük. 8,9 g 133-136 C° olvadáspontú (125 C°on meglágyuló) sárga színű nyersterméket kaptunk. Háromszori, aktív szén jelenlétében izopropanol-etanolelegyből végzett átkristályosítás után 144—145,5 C° 35 olvadáspontú terméket kaptunk. Magmágneses rezonancia-spektrum: (oldószer: DMSOdg dimetflszulfoxid) 6,67 milUomod rész (od) = 3H a n 5,3-5,7 milliomod rész (nagy) = 1H b 40 (D a O elnyomja) 3,7 milliomod rész (s) = 3H c 3,3-3,6 milliomod rész (q) = 1H d 3-3,3 milliomod rész (d) = 2H e 4S 1-1,2 milliomod rész (d) = 3Hf 11,7— miliomod rész (nagy) = 1H g(Da O elnyomj a) 28. példa 3-metü-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-(lH)- 1,5-benzodiazepin-2-on (XXXI) előállítása Tapasztalati képlet: Ci 1H14 N 2 0 4 Molekulasúly: 206,24 A 29. kiviteli példa szerint előállított nyers 3-(2'_ amino-4'-metoxi-anilino)- 2-metil-propionsavat, 296 5 ml benzolt, 21 ml foszforsavat és 33 g foszforpentoxidot 45 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraltunk. A szokásos kezelés után 20,6 g 141—143 C° olvadáspontú, vajszínű nyersterméket __ kaptunk (az elméleti anyagmennyiség 41,24 g, a kitermelés tehát 50% volt). Aktívszén jelenlétében etanolból végzett átkristályosítás után 142—143 C° olvadáspontú, halvány vajszínű végterméket kaptunk. Az elemanalízis eredménye az alábbi volt; 65 C% H% N% számított: 64,06 6,84 13,59; talált: 64,22 6,75 13,51.
