168538. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5,6-dihidro-(4H)-(T)-triazolo (4,3-a)-benzodiazepinek előállítására
17 168538 18 29. páda 3-(2'*mino-4'-metoxi-anüino)- 2-metil-propionsav (XXXH) előállítása Tapasztalati képlet: Ci i Hj 6 N 2 0 3 Molekulasúly: 224,26 32,6 g (0,128 mól) 3-(2'-nitro4'-metoxi-anflino)-2-metil-propionsavat 330 ml. tetrahidrofuránban oldott állapotban 20 g Raney-nikkel-katalizátor jelenlétében egy 500 ml térfogatú autoklávban hidrogéneztünk. A hidrogénnyomás hidegen 150 kg/cm2 , a reakcióhőmérséklet 70-90 C°, a reakcióidő 3 óra volt. A számított nyomásesés 68 atm, a tapasztalt 30 ' atm volt. A katalizátor kiszűrése és az oldószer elpárologtatása után egy barna színű, amorf terméket kaptunk, melyet ebben az alakjában használtunk fel a 28. kiviteli példában leírt módon. C% H% N% számított: 51,96 5,55 11,02; talált: 51,85 5,43 10,86. 31. páda anilin 2-oitro-4-metoxi-N-(2'-metil-2'-ciano-etil)-(XXXIV) előállítása Tapasztalati képlet: Ci iHi 3N3O3 Molekulasúly: 235,23 370 ml langyos tetrahidrofuránban 84 g (0,50 mól) 24iitro-p-anizidint (melyet 3-nitro-p-anizidinnak is neveznek) oldottunk. 67 g (1 mól) metakrilonitrilt és 16 ml 40%-os metanolos trimetilbenzil-ammóniumhidroxidot (kereskedelmi név: „Triton B") adtunk hozzá. A reakdóelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraltuk. Lehűtés után a reakciótermék kikristáyosodott. Az degyet éjszakán át hűtőszekrényben hagytuk álni. 62,9 g 114-115 C° olvadáspontú vörös színű nyersterméket kaptunk (az dmdeti anyagmennyiség 117,6 g, a kitermelés tehát 53,4% volt). Derítőszén jdenlétében etanolból végzett átkristályosítás után 116-117 C° olvadáspontú, narancssárga végtermacet kaptunk. Magmágneses rezonancia-spektrum (oldószer: CDCI3) 10 15 1,3-1,5 milliomod rész (d) = 3H (a) 2,8-3,4 milliomod rész (m) = 1H (c) 3,7-3,9 milliomod rész (s) = 3H (b) 3,4-3,7 milliomod rész (m) = 2H (d) 6,7-7,7 milliomod rész = 3H (f) 7,9-8,4 milliomod rész = 1H (e) (D2 0 elnyomja) 32. példa 30. példa 3-(2'-nitro-4'-metoxi-anilino)-2-metil-propionsav (XXXni) előállítása Tapasztalati képlet: Cu Hj 4 N 2 0 5 Molekulasúly: 254,24 47 g (0,20 mól) 2-nitro-4-metoxi-N-(2'-metil-2'-ciano-etil)- anilint, 36 ml vizet, 36 ml ecetsavat és 36 ml H2 S0 4 -et 25 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraltuk. A reakdóelegyet jeges vízbe öntöttük, majd az elegyet Na2 C0 3 -oldattal meglúgosítottuk. Szűréssel 4,5 g szilárd anyagot távolítottunk d. Az oldatot ezután etílacetáttal mostuk, majd megsavanyítottuk. A képződött kristályokat leszivattuk. 23,8 g 119-121 C° olvadáspontú sötétvörös színű nyersterméket kaptunk (az elmdeti kitermdés 50,8 g, a ktiermelés tehát 47,7% volt). Aktív szén jelenlétében etilacetátból végzett átkristályosítás után 124—126 C° olvadáspontú vörös színű végterméket kaptunk. Az elemanalízis eredménye a következő volt: 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 84dór-5,6-dihidro-4-metil-l -(p-metoxi-fenü)- (1H) -s(s)triazolo [4,3-a] (ls 5 benzodiazepin (XXXV) előállítása Tapasztalati képlet: Molekulasúly: 340,80 11,3 g (0,05 mól) 7-klór- 3-metü-2,3,4,5-tetrahidro^lH)-l,5-benzodiazepin-2-tiont 10 g (0,06 mól) 4-metoxi- benzoilhidraziddal visszafolyató hűtő alkalmazása és a reakcióban képződött víz egyidejű ledesztillálása mellett forraltuk. A reakcióidő 90 perc, ez alatt erőteljes H2 S fejlődés volt tapasztalható. A maradékra étert öntünk, abban diszpergáljuk, az degyet leszivatjuk, híg lúggal, majd több ízben meleg vízzd mossuk és hexánná öblítjük. 10 g 199-201 C° olvadáspontú (lágyul 160 C°-on) terméket kapunk (az dmdeti anyagmennyiség 17 g, a kitermelés tehát 58,8% volt). Izopropanolból végzett átkristályosítás után a termdc olvadáspontja 203-204 C° volt. Az elemanalízis eredménye az alábbi volt: C% H% €1% N% számított 64,43 5,03 10,41 16,44; talált 63,26 5,09 10,43 16,38. Farmakológiai vizsgálat: DL5 0 (egér, p.o.) = 2320 mg/kg Analgéziás aktivitás (ecetsavasteszt), ADS0 = 5,8 mg/kg Gyulladásgátlási aktivitás, carragenin: AD3 p = 90 mg/kg ultraibolya: minimál aktív dózis: 75 mg/kg 33. példa 5,6-dihidro-4-metil-í -(p-metoxi-fenil)- (4H)-(s)-triazolo [4,3*] (1,5) benzodiazepin (XXVI) előállítása Tapasztalati képlet: Ci gH, 8 N 4 0 Molekulasúly: 306,35 A 32. kiviteli példában leírt módon jártunk el, azzal a különbséggel, hogy 6,4 g (0,033 mól) 3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-(lH)- l,5-benzodiazepin-2-tiont és 6,7 g 4-metoxi-benzoilhidrazidot reagáltattunk. A maradékot forrásban lévő vízzel kezeltük. 6 g 209-211 C° olvadáspontú (190 C°-on meglágyuló) vajszínű szilárd nyersterméket kaptunk. Izopropanolból végzett átkristályosítás után 3,8 g 231-233 C° olvadáspontú vajszínű terméket kaptunk (az elmdeti anyagmennysíég 10,2 g, a kitermelés tehát 37% volt). «tíjabb izopropanolból végzett átkristályosítás után 232—234 C° olvadáspontú készterméket kaptunk. Az elementár-analízis eredménye az alábbi volt; számított talált C% 70,57 70,66 H% 5,92 5,84 N% 18,29 18,31 9
