168538. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5,6-dihidro-(4H)-(T)-triazolo (4,3-a)-benzodiazepinek előállítására
13 168538 14 20. példa 3-(2'-amino«nilino)- 2-metil-propionsav (XXIII) előállítása Tapasztalati képlet: Ci 0 H 14 N 2 O 2 Molekulasúly: 194,23 500 ml térfogatú autoklávban 320 ml metanolbanoldott 30 g (0,0134 mól) 3<2'-nitro-anilino)- 2-metilpropionsavat hidrogéneztünk 3 g, 10%-os, szénhordozóra felvitt Pd-katalizátor jelenlétében. A hidrogén-nyomás hidegen 120 kg/cm2 , a reakcióhőmérséklet 25-35 C° (exotermhőszínezet), a reakcióidő 5 perc volt. A számított nyomásesés 53 atm, a mért nyomásesés 43 atm volt. A katalizátor kiszűrése és a szűrlet szárazra párlása után 22 g 130-132 C° olvadáspontú, rózsaszínű szilárd nyersterméket kaptunk (az elméleti anyagmennyiség 26g, a kitermelés 84,6% volt). Etanol-víz 1:1 arányú elegyéből végzett átkristályosítás után 134-135 C° olvadáspontú végterméket kaptunk. Az elemanalízis eredménye az alábbi volt; C% H% N% számított 61,83 7,26 14,43 talált 61,78 7,26 14,39. 21. példa 3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-(lH)-l,5-benzodiazepin-2-on (XXIV) előállítása Tapasztalati képlet: Cx 0 Hi 2 N 2 0 Molekulasúly: 176,21 A 20. kiviteli példa szerint előállított 38,9 g (0,2 mól) 3-(2'-aminö-anilino)- 2-metil-propionsavat, 560 ml benzolt, 40 ml 85%-os ortofoszforsavat és 62 g foszforsavanhidridet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 45 percen át forraltunk. A szokásos kezelés után a reakciőelegyből 29,8 g 196-197 C° olvadáspontú vajszínű, nyersterméket kaptunk (az elméleti anyagmennyiség 35,2 g a kitermelés tehát 84,6% volt). Etanolból végzett átkristályosítás után 201—202 C° olvadáspontú fehér színű végterméket kaptunk. Az elemanalízis eredménye az alábbi volt; C% H% N% számított 68,16 6,86 15,90 talált 68,28 6,73 15,89 22. példa 3-metü-2,3,4,5,-tetrahidro-(lH)-1,5-benzodiazépin-2-tion (XXV) előállítása Tapasztalati képlet: Ci 0 Hi 2 N 2 S Molekulasúly: 192,28 23 g (0,43 mól) 3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-(lH)l,5-benzodiazepin-2-ont 90 C°-on 150 ml piridinben oldottunk. 10,6 g (0,024 mól) foszforpentaszulfidot adtunk hozzá. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 40 percen át forraltuk. A szokásos kezelés után 18,2 g 193-195 C° olvadáspontú, sárga színű nyersterméket kaptunk (az elméleti anyagmennyiség 24,9 g, a kitermelés tehát 72,7% volt). Etanolból végzett átkristályosítás után 194-195 C" olvadáspontú végterméket kaptunk. Az elemanalízis eredménye az alábbi volt : C% H% N% S% számított: 62,49 6,29 14,57 16,68 talált: 62,50 6,19 14,59 16,65 Magmágneses rezonancia-spektrum: 5 (oldószer: DMSO) 6,6—7,4 milliomod rész (erős) = 4H a° 4,7-6,3 milliomod rész (nagy jel) = 1H e° 3,2-3,8 milliomod rész (multiplet) (D2 0 elnyomja) = 2Hbb 10 2,8-31,1 milliomod rész (multiplet) = 1H c° . 1,1-1 ß milliomod rész (d) = 3H f 11,7 milliomod rész (s) = 1H dü (D2 0 elnyomja) 23. példa 5,6-dihidro4-metil-l -fenil- (4H)-(s)-triazolo[4,3-a]( 1,5) benzodiazepin(XXVI) előállítása Tapasztalati képlet: Ci 7 H! 6 N 4 Molekulasúly: 276,33 6,4 g (0,33 mól) 3-metfl-2,3,4,5-tetrahidro<lH> l,5-benzodiazepin-2-tiont, 5,5 g (0,04 mól) benzoühidrazidot és 100 ml trimetil-benzolt visszafolyató hűtő alkalmazása mellett, az oldószer és a reakcióban képződött víz egyidejű ledesztillálása mellett forraltunk. A mradékot éterrel, vizes lúgoldattal, majd vízzel mostuk és megszárítottuk. 6,8 g 229-231 C° olvadáspontú vajszínű nyersterméket kaptunk (az elméleti anyagmennyiség 9,2 g, a kitermelés tehát 73,9% volt). Etanol-víz-elegyből végzett kétszeri átkristályosítás után 239-240 C° olvadáspontú, fehér színű szilárd végterméket kaptunk. Az elemanalízis eredménye a következő volt; 35 15 20 25 30 40 45 50 C% H% N% számított 73,89 5,83 20,28 talált 73,75 5,72 20;40 55 60 65 DLS o (egér, p.o.) = 2400 mg/kg, Az ecetsavas analgézis teszt, ADS 0 = 6 mg/kg. Carragenin gyulladásgátlási teszt, AD30 =62 mg/kg Ultraibolya gyulladásgátlási teszt, minimális aktív dózis = 9 mg/kg. 24. példa 5,6-dihidro-4-metÜ-l <o-metoxi-fenil)- (4H)<s)-triazolo [4,3-a] (l,5)benzodiazepin(XXVH)előállítása Tapasztalati képlet: Ci g H 18 N 4 0 Molekulasúly: 306,35 A 23. kiviteli páda szerint jártunk el, azzal a különbséggel, hogy 6,4 g (0,33 mól) 3-metil-2,3,4,5-tétrahidro-(lH)- l,5-benzodiazepin-2-tionból és megfelelő mennyiségű o-metoxi- benzoil-hidrazidból indultunk ki. A nyerstermék izopropanolból végzett átkristályosítása után 4,4 g 223-225 C° olvadás^ pontú, gyakodatilag fehér színű kristályos anyagot kaptunk (az elméleti anyagmennyiség 10,15 g, a kitermelés tehát 43,4% volt). Etanolból végzett újabb átkristályosítás után 228-230 C° olvadáspontú, fehér színű terméket kaptunk. Az elemanalízis eredménye az alábbi volt: C% H% N% számított: 70,57 , 5,92 18,29; talált: 70,53 5,76 18,38.
