168538. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5,6-dihidro-(4H)-(T)-triazolo (4,3-a)-benzodiazepinek előállítására
5 168538 6 vizes lügodattal semlegesítettük, a szilárd anyagot leszivattuk, vízzel mostuk és szárítottuk. 9,1 g vajszínű, 189-191 C° olvadáspóntü nyersterméket kaptunk (az elméleti anyagmennyiség 10,5 g, a kitermelés tehát 86,6% volt). 240 ml etilacetátból végzett átkristályosítás után 195-196 C° olvadáspontú, fehér 5 terméket kaptunk. Az elemanahzis eredménye az alábbi volt: számított talált C% 57,01 56,99 H% 5,26 5,25 5. példa Cl% 16,83 16,85 N%.. 10 13,30; 13,28. 15 C% H% Cl% N% : S% számított 52,97 4,89 15,64 12,36 14,14 talált 52,95 4,86 15,60 12,34 14,19 6. példa át reagáltatjuk. Egy másik eljárásváltozat abban áll, hogy a kiindulási anyagokat 100 ml trimetÜbenzolban oldjuk és a reakdóelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása és a trimetilbenzol-víz-azeotróp elegy egyidejű ledesztaiálása mellett hevítjük. A desztillációs sebességét úgy szabályozzuk, hogy a művelet időtartama 45-60 perc legyen. Előnyösen úgy járhatunk el, hogy a kiindulási anyagokat 250 C° hőmérsékleten, nitrogénatmoszféra alatt reagáltatjuk egymással 45 percen át difeniléter-difenil-keverék fürdőben. A kitermelés megegyezik az előző eljárási változat szerintivel. Az elemanalízis adatai a következők voltak: 9-klór- 5,6-dihidro-4-metil-1 -fenil-(4H)-(s)-triazolo [4,3-a] (1,5)benzodiazepin (DC) előállítása Tapasztalati képlet: C17 H 1 5 C1N 4 Molekulasúly: 310,77 Rn 7,6 g (0,033 mól) 9-klór- 3-metil-2,3,4,5-tetrahid- ou ro-(lH)- l,5-benzodiazepin-2-tiont és 5,5 g(0,04 mól) benzoilhidrazidot nitrogén-atmoszféra alatt a H2 S-fejlődés megszűntéig és a képződött víz eltávolításáig 10 percig 140 C°-on, majd 15 percig 200 C°-on hevítet- cg tünk. Az olvadékot kb. 95 C°os vízzel, majd hexánnal mostuk. A megszárított szilárd anyagot híg vizes nátronlúggal, majd vízzel és éterrel mostuk. 10 g 175-190 C° olvadáspontú rózsaszínű szilárd anyagot kaptunk. Aktív szén jelenlétében 100 ml izopropanol- gQ ból végzett átkristályosítás után 5,8 g 227-228 C° olvadáspontú fehér kristályos anyagot laptunk (az elméleti anyagmennyiség 10,3 g, akitermelés tehát 56%-os volt.) Ezt a terméket úgy is előállíthatjuk, hogy a fenti kiindulási anyagokat 100 ml forrásban 55 lévő n-butanolban nitrogén-atmoszféra alatt 15 órán számított talált C% 65,70 65,68 H% 4,87 4,84 Cl% N% 11,41 18.03 11,43 18,01 20 84clór- 3-metü-2,3,4,5-tetrahidro-(lH)- 1,5-benzodiazepin-2-tion (VIII) előállítása Tapasztalati képlet; Ci oH, j ClSNj Molekulasúly: 226,72 10,5 g (0,05 mól) 8-klór- 3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-(lH)- 1,5-benzodiazepin-2-ont 50 ml piridinben oldottunk. 4,1 g {1/100,8 mól] P4 Si 0 -t adtunk hozzá 2 5 (exoterm reakció, a reakcióhőmérséklet 28-40 C° volt). 40 percies, visszafolyató hűtő alkalmazása melletti melegítés után (a spektrogramní£0 sávja eltűnik) a reakdóelegyet vízbe öntöttük, a szilárd anyagot leszívattuk, vízzel mostuk és szárítottuk. 9,5 g sárgaszí- 30 nű, 186-189 C° olvadáspontú végterméket kaptunk (az elméleti anyagmennyiség 11,3 g volt, a kitermelés tehát 84%). 230 ml etanölból végzett átkristályosítás után 3 végterméket 196-197 C olvadáspontú sárga tűkris- 35 tályök formájában izoláltuk. Az elemanalízis eredménye az alábbi volt; 40 45 Magmágneses rezonancia-spektrum: oldószer: deuterált kloroform (CDCI3); referencia-anyagrtetrametüszilán (IXa képlet) 6,72-6,75 milliomod rész (d) a° 1 aromás H 7,1-7,2 „ (d) c° 2 „ H 7,4-7,6 „ (qs) b° 5 „ H 4.3 „ erős jel d° Da O által elnyomott 1H 3.4 „ (m) e+f 3H 1,4-1,6 „ (d) g 3H Haláos dózis: (DL50 ) egér, orálisam (p.o.) = 2400 mg/kg Ecetsavas teszt, aktív dózis AD5 0 = 37 mg/kg 7. példa 9-klór-5,6-dihidro-4-metil-l <4'-klór-feml)<4H)-(s)triazolo [4,3-a] (1,5)benzodiazepin (X) előállítása Tapasztalati képlet: d 7 Ht 4 C1 2 N 4 Molekulasúly: 345,22 A 6. kiviteli példában leírtak szerint jártunk el, azzal a különbséggel, hogy 6,8 g (0,04 mól) 4-klórbenzoilhidrazidot hasznátunk. A nyerstermék alkoholból végzett átkristályosítása után 7,4 g 211-213 C° olvadáspóntú fehér színű terméket kaptunk (az elméleti anyagmennyiség 11,5 g, a kitermelés tehát 64% volt). A második, izopropanolból végzett átkristályosítás után az anyag olvadáspontja 213—214 C° volt. Az elemanalízis eredményei az alábbiak: C% H% Cl% N% számított 59,14 4,09 20,54 16,23 talált 59,06 3,30 20,53 16,10 9-klór- 5,6-dihidro4-metü-l- (4'-klór-fenfl)- (4H)-(s)-triazolo [4,3-a] (1,5)benzodiazepin-diklórhidrát (Xa)előállítása Tapasztalati képlet: Ci 7 H! 6 C1 4 N 4 Molekulasúly: 418,14 3,45 g (0,01 mól) fenti bázist 180 ml abszolút metanolban oldottunk 30 C°-on. Ugyanezen a hőmérsékleten telítésig sósavgázt (4 g) vezettünk az oldatba, majd a reakcióélegyet hűtőszekrénybe tettük. A 1 3
