168538. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5,6-dihidro-(4H)-(T)-triazolo (4,3-a)-benzodiazepinek előállítására
3 168538 4 261 (1958)1 szerint.a earragenin-ödémát Winter CA. és mások [Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 11JU 544-7 (1962)] szerint határoztuk meg. Az analgetiicus aktivitást (ecetsavas próba) Koster R. módszere (Federation proc. 18,412 (1959)] szerint mértük. A használt etalon a) az ecetsavas analgetikus vizsgálatnál az acetilszalicflsav; b) a gyulladásgátló vizsgálat során a carrageninpróbánál a fenilbutazon, az ultraibolya-erythéma- • próbánál az acetilszalicilsav volt. Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy adott esetben szubsztituált, (XXXIX) általános képletű 2-nitro-anilint - ahol X jelentése a megadott - valamely bázis, vagy kolin és egy ciklikus éter, mint tetrahidrofurán vagy dioxán, jelenlétében egy (XL) általános képletű, adott esetben szubsztituált, akrilnitrillel reagáltatunk. Az így képződött (XLI) általános képletű, 2-nitro-N- (2-ciano-etil)- anilint vizes kénsawal és ecetsavval (XLII) általános képletű, 2-helyzetben R2-vei szubsztituált 3-(2-nitro-anüino)propionsavvá szappanosítjuk el, ez utóbbit Raney-nikkel és tetrahidrofurán, vagy szénhordozóra felvitt palládium és metanol vagy etanol jelenlétében a (XLm), 2-helyzetben szubsztituált 3-(2-amino-anilino)- propionsawá redukáljuk, az így nyert vegyületet polifoszforsawal (XLIV) általános képletű, 2,3,4,5-tetrahidro-(lH)- 1,5-benzodiazepin4-onná alakítjuk, majd ezt P4 S! 0 -al piridines közegben (XLV) általános képletű 2,3,4,5-tetrahidro-(lH)- l,5-benzodiazepin4-tionná, majd ez utóbbit egy szubsztituált arilhidrazinnal (I) általános képletű 5,6-dihidro-(4H> (s)-triazolo[4,3-a] (1,5) benzodiazepinné alakítjuk. X, Rí és R 2 szubsztituensek jelentése a fent említett. A (II) és (III) általános képletű 2,3,4,5-tetrahidro-ílH)- l,5-benzodiazepin-2-onok és 2,3,4,5-tetrahidro-(lH)- 1,5-benzodiazepin-2-tionok, melyekben X jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy rövidszénláncú alkoxicsoport, R2 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, az (I) általános képletű új triazolobenzodiazepinek szintézisének közbenső termékeikéntjelentősek. Az alábbi kiviteli példák a találmány szerinti eljárás szemléltetését célozzák korlátozó jelleg nélkül. 1. példa 4-klór-2-nitro-N -(2-metil-2-ciano-etil)-anilin(IV) előállítása Tapasztalati képlet: Cj o^ 0 C1N 3 0 2 Molekulasúly: 239,64 86,3 g (0,5 mól) 4-klór- 2-nitro-anilint 270 ml tetrahidrofuránban oldottunk. Az oldathoz 67 g (1 mól) metakrilonitrilt és 16 ml 40%-os metanolos trimetilbenzilammóniumhidroxid-oldatot (Triton „B" kereskedelmi elnevezésű termék) adtunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 6 órán át forraltuk, az oldószert elpárologtattuk, a nyert szilárd maradékot vízzel mostuk. 109,2 g 76-78 C° olvadáspontú terméket kaptunk, mely még kiindiilási anilinszármazékot is tartalmazott. 1100 ml etanolból végzett átkristályosítás után 79,8 g (elméleti mennyiség: 120 g, vagyis a kitermelés 66,6%), 110-111 C° olvadáspontú terméket kaptunk, melyet a következő kiviteli példában leírt származéka alakjában azonosítottunk analízissel. 2. példa 3<4'-klór- 2'-nitro-anilino)- 2-metil-propionsav (V) 5 előállítása Tapasztalati képlet: Ü! 0 H, 1 C1N 2 0 4 Molekulasúly;258,66 60 ml koncentrált kénsavból, 60 ml vízből és 60 ml ecetsavból oldatot készítettünk. Az oldathoz 10 hozzáadtunk 80 g (0,33 mól) 4-klór- 2-nitro-N<2-metil-2-ciano-etil)- anilint. 45 perces, visszafolyató hűtő alkalmazása melletti forralás után a reakcióelegyet vízbe öntöttük, A képződött szilárd anyag megszárítása után azt 10%-os Na2 C0 3 -oldatban oldottuk. 15 Szűrés és etilacetátos mosás után az oldatot sósavval megsavanyítottuk. 67,4 g sárga színű szilárd anyagot kaptunk. A kitermelés 78,2%, az olvadáspont 162-164 C° volt. 2 g nyerstermék 30 ml etanolból végzett átkristályosítása után 163-164 C° olvadás-20 pontú készterméket kaptunk. Elemanalízis eredmények: C% H% Cl% N% számított 46,42 4,29 13,71 10,82; 25 talált 46,39 4,30 13,75 10,82. 3. példa 3 -(2 '-amino-4 '-klór-anilino)-2-metil-propionsav 30 (VI) előállítása Tapasztalati képlet: Ci oHj 3 C1N 2 0 2 Molekulasúly: 228,67 Egy 1 literes autoklávban 48 g (0,186 mói) 3-(2'-amino-4'-klór- anilino) -2-metil-propionsavat, 35 140 ml benzolt, 10 ml 85%-os orto-foszforsavat és 15^ g foszforsavanhidridet 2 óra 30 percen át hidrogéneztünk. A katalizátor leszűrése és az oldószer elpárologtatása után 44 g vörösbarna színű szilárd anyagot 40 kaptunk, amelyet alkohol-víz 10:7 arányú elegyéből aktívszenes színtelenítéssel átkristályosítottunk. 33,3 g 99-101 C° olvadáspontú terméket kaptunk (az elméleti mennyiség 42,6 g, a kitermelés tehát 78%-os volt). Alkohol-víz-elegyből végzett átkristályosítás 45 után 117-118 C° olvadáspontű rózsaszínű végterméket kaptunk. Az elemanalízis eredménye: C% H% Cl% N% 50 számított 52,52 5,73 , 15,51 12,25; talált 52,50 5,76 15,56 12,23. 4. példa 8ilór-3-metil-23,4,5-tetrahidro-(lH)-l ,5- benzo-diazepin-2-on (VII) előállítása Tapasztalati képlet: Ci oHj, C1N2 O Molekulasúly: 210,65 11,5 g (0,05 mól) 3<2'-amino4'-klór-anüino)-2-metil-propionsav, 140 ml benzol, 10 ml 85%-os orto-foszforsav és 15,5 g foszforsavanhidrid elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 45 percig melegítettük. A benzolos fázist dekantáltuk, az olajos maradékot külső hűtés mellett vízbenoldottuk, híg 2
