168537. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazolo-izokinolin-származékok előállítására

9 168537 10 benzil-benzoátot, földimogyoró-olajat és ezek elegyét alkalmazhatjuk. A találmány szerint előálított vegyületeket gyógyászatilag alkalmas nem-toxikus savaddiciós sóik formájában is adagolhatjuk. A savaddiciós sók aktivitása azonos a szabad bázisok aktivitásával és gyorsan előállíthatók a bázis és a megfelelő sav reakciója útján és beletartoznak a találmány körébe. Ilyen sók például ásványi sav sók, mint például a hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, foszfátok és szerves savak sói, például szukcinátok, benzoátok, acetátok, p-toluolszulfonátok, benzolszulfonátok, maleátok, tartarátok, metánszulfonátok, cMohexil-szulfonátok stb. A hatóanyag dózisa a gyulladásgátló hatás, a félelemérzés-legyőző és a szaporodást gátló hatás eléréséhez a vegyülettől függően és a kezelet emlős állapotának komolyságától függően változó. Az (I) és (III) általános képletű vegyületek adagolásánál általában jó eredményeket érünk el, ha a napi dózis 0,8-50 mg/tskg. Az erre a célra használt adagok általában 10—600 mg hatóanyagot tartalmaznak szilárd vagy folyékony, gyógyászatüag alkalmas hordozóval vagy hígítóanyaggal összekeverve. A találmány szerinti eljárást és az eljárással előállított I és III képletű vegyületeket a következő példákkal szemléltetjük anélkül, hogy találmányunk oltalmi körét a példákra korlátoznánk. 1. példa 16,2 g (0,10 mól) 2-amino-3,4- dihidro-l(2H> izokinolinon, 27 g (0,15 mól) m-metoxi-benzimidsav-etilészter és 2,15 g m-metoxi-benzimidsav-etilészter hidrokloridjának elegyét vákuum alatt (200 Hgmm) öt órán át körülbelül 90 C°-on és 2 órán át körülbelül 125 C°-on melegítjük. Ezután 3,5 g (0,02 mól) m-metoxi-benzimidsav-etilésztert adunk még az elegy-5 hez, majd vákuum alatt további 16 órán át melegítjük 125 C° körüli hőmérsékleten. A 125 C°-on és 5 Hgmm nyomáson történő desztilláció révén az illékony anyagokat eltávolítjuk. A kapott szilárd maradékot közvetlenül ciklizálhatjuk, vagy pedig vizes 10 nátriumhidrogénkarbonáttal és vízzel mossuk, majd etanolból kristályosítjuk és izoláljuk a tiszta III képletű intermediert, a 2-(m-metoxi- benzimidoil-amino)- 3,4-dihidro-l(2H)-izokinolinont. Op: 176-177 C°. A nyers reakcióterméket 1,2 g (0,040 mól) 15 80%-os nátriumhidridet tartalmazó 150 ml etanolban 5 órán át melegítve ciklizáljuk. Ezután a reakáóelegyet vákuumban szárazra pároljuk, a visszamaradt nyersterméket 50%-os etanolból kristályosítjuk és 20 g (72%) 2-(m-metoxi-fenil)- 5,6-dihidro-s-triazolo [5,-20 l-a]izokinolint kapunk. Op: 94-96 C°. Ugyanilyen módon ciklizálhatjuk a tisztított ül képletű közbenső terméket is. 25 2-31. példa 2-amino- 3,4-dihidro-l(2H)-izokinolinont „A" imidsav-etilészterrel reagáltatunk hidrokloridja jelenlétében az 1. példában leírt módszerrel és „B" 30 5,6-dihidro-s-triazolo[5,l-a] izokinolint kapunk. Közöljük a megfelelő (imidoil-amino)- izokinolinon-intermedierek olvadáspontját vagy forráspontját is abban az esetben, ha izoláljuk a közbenső terméket. Példa .A" ,3" Op.C° TerIntermesorimidsav-etil-5,6-dihidro-s- V

; iyfp. ^Hgmm medierek száma észter -triszolo[5,l-a] c iyfp. ^Hgmm lés op.-ja izokinolin % op.-ja 2. o-toluimid 2<o-toluil> 76-7 39 \ 3. m-toluimid 2-(m-toluil)-107-8 87 236-7 4. p-toluimid 2<p-toluil> 125-7 81 203-4 5. benzimid 2-fenil-85-86 83 206-7 6. o-klór-benzimid 2<o-klór-fenil)-72-3 54 7. m-klór-benzimid 2-(m-klór-fenil)-2-(p-klór-fenil)-1434 67 235-6 8. p-klór-benzimid 2-(m-klór-fenil)-2-(p-klór-fenil)-174-5 79 228-30 9. acetimid 2-metil-63-5 85 10. nikotinimid 2<3-piridil> 151-2 69 11. 3,4,5-trimetoxi-2<3,4,5-tri-benzimid metoxi-fenil)-161-2 47 12. 3,5-dimetoxi-2-(3,5-dimetoxi-benzimid fenil)-124-6 49 13. m-etoxi-benzimid 2-(m-etoxi-fenil) 102-3 80-14. m-propoxi-benz-2-(m-propoxiimid -fenil) 116-7 80 15. m-benziloxi 2-(m-benziloxi -benzimid -fenil)-112-3 79 16. 3,4-metilén-di-2<3,4-metilénoxi-benzimid -dioxi-fenil)-147-8 72 246-8 17. izonikotimmid 2-(4-piridü> 158-9 60 18. m-trifluormetil-2-(m-trifluor-benzimid metil-fenil)-147-8 60 197-8 19. m-fluor-benzimid 2-(m-fluor-fenil) - 105-6 63 208-10 20. 3,4-dimetil-2<3,4-dimetil-benzimid -fenil)-143-4 56