168537. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazolo-izokinolin-származékok előállítására
168537 8 A találmány szerint előállított vegyületekkel a problémát új oldalról közelíthetjük meg. Egy nem hormonális készítményt parenterálisan vagy orálisan adagolhatunk és az adagolás egyszer vagy többször történik egy hónapban, vagy ahányszor szükséges a menstruáció kimaradásához, vagy egy előrehaladott . 5 terhesség megszakításához. A következő módszereket alkalmaztuk a vegyületek post-coitalis-post implantációs aktivitásának vizsgálatához: Patkány esetében. A teszthez 200-300 mg súlyú nőstény Sprague n Dawley patkányokat használtunk. Az állatokat pároztattuk és a párzást akkor tekintettük megtörténtnek, amikor a vaginában spermát mutattunk ki. A terhesség kezdetének azt a napot vettük, amikor a spermát kimutattuk. A tesztvegyületeket szézámfű olajban ._ feloldjuk vagy szuszpendáljuk és 25 mg/kg napi dózisban 5 napon keresztül adagoljuk sub cután vagy orálisan a terhesség hatodik napjától kezdve (6-10 nap). Az állatokat a terhesség 16. napján felboncoltuk és a méliet megvizsgáltuk abból a szempontból, hogy -n van-e jele terhességnek: implantáció helyzete, totális felszívódás vagy élő főtusz, továbbá fellép-e vérzés, valamint előfordulnak-e rendellenességek a méhben, a melllepényben vagy a főtuszban. Akkor tekintjük aktívnak a vegyületet, ha az állatok legalább 60%-ánál 25 nem találunk élő főtuszokat. Ezután a vegyületeket tovább vizsgáljuk az adag-hatás összefüggése, a toxicitás és más biológiai hatások szempontjából. Példaképpen a következő táblázatban közöljük néhány megvizsgált vegyület ED 50 értékét. AzED 50 30 értékek azt az adagszintet mutatják, amellyel az álatok 50%-áná 100%-os hatást értünk el. 1.táblázat vegyület ED5 0 s-triazolo[5,1-alizokinolin mg/kg s.c. 35 2-(m-metoxi-fenil)-5,6-dihidro- 8 2-(m-etoxi-fenil)-5,6-dihidro- 5 2-(m-propoxi-fenil)-5,6-dihidro- 5 2-(m-pentiloxi-fenü)-5,6-dihidro- 6 2-(m-izopröpoxi-fenil)-5,6-dihidro- 6 40 2-ím-alliloxi-fenil)-5,6-dihidro- 4 2-(m-propargiloxi-fenil)-5,6-dihidro- 4 2-(m-ciklopentiloxi-fenil)-5,6-dihidro- 8 2<m-fluor-fenil)-5,6-dihidro- 8 2<3,4-metüéndioxi-fenil)-5,6-dihidro- 16 45 2-<m-benziloxi-fenil)-5,6-dihidro- 16 2-(m-metoxi-fenil)- 3 Hörcsög esetében; 100-130 g súlyú nőstény szír aranyhörcsögöketa patkányoknál leírt módon pároztattunk a körül- *>0 menyek csak abban különböztek, hogy az állatokat a terhesség 4. napjától kezdve a terhesség 8. napjáig kezeltük és a 14. napon boncoltuk. A 2. táblázat mutatja a tesztvegyületeknél talált ED50 -értékeket. 2. táblázat Vegyület EDS 0 -s-triazolof 5.1 -ajizokinolin mg/kg s.c. 2<m-metoxi-fenil)-5,6-dihidro- 0,10 2{m-etoxi-fenil)-5,6-dihidro- 0,08 60 2-(m-propoxi-fenü)-5,6-dihidro- 0,11 2-(m-metoxi-fenil)- 0,08 Kutya esetében; Körülbelül 10 kg súlyú nőstény Beagle kutyákat pároztattunk és a terhesség 20. napján adagoltuk be 65 szubkután a vizsgált vegyületet olyan dózisban, amely a hörcsögnél és a patkánynál is hatásosnak bizonyult. 4 A terhesség 35. napján az állatokat sebészetileg felnyitottuk és megvizsgáltuk a méhet, fellelhető-e főtusz vagy méhlepényszövet stb. A következő 3. átblázat a 100%-os hatás eléréséhez szükséges minimális adagokat tünteti fel. 3. táblázat Vegyület Minimális hatásos dózis -s-tirazolof 5,1 -alizokinolin mg/kg s.c. 2<m-metoxi-fenil)-5,6 -dihidro- 12,5 2-(m-metoxi-fenil)-5,6-dihidro- 6,25 2-(m-propoxi-fenü)-5,6-dihidro- 6,25 2-(m-metoxi-fenil)- 18 Az I képletű vegyületek és a III képletű intermedierek toxicitása igen alacsony, mivel egéren az LDS 0 értékük általában nagyobb, mint 400 mg/kg i.p. és az állatok jól tűrik a biológiailag hatásos dózisokat. A találmány szerint előállított vegyületek adagolása különféle módon történhet: például orálisan, szubkután, intravénásán vagy intramuszkulárisan. Az orális adagolásra alkalmas kikészítési formák például tabletta, oldható porok, kapszula, granula, szirup, elixír vagy oldat. Az orális adagolásnál használt készítmények előnyösen a következő segédanyagokat tartalmazzák: édesítőszerek, ízesítő anyagok, színező anyagok, bevonó anyagok és tartósítószerek, ily módon jóízű és tetszetős külalakú készítményeket kapunk. A tablettákban a hatóanyagokat összekeverhetjük gyógyászatilag alkalmas segédanyaggal, például iners hígítószerekkel, mint például kalciumkarbonáttal, nátriumkarbonáttal, laktózzal és talkummal, granuláló és szétesést elősegítő anyagokkal, mint például keményítővel, alginsawal és nátrium-karboximetilcellulózzal, kötőanyagokkal, például keményítővel, zselatinnal, gumiarábikummál és polivinil-pirrolidonnal és kenőanyagokkal, mint például magnéziumsztearáttal, sztearinsawal és talkummal. A tablettákat elláthatjuk bevonattal vagy anélkül készítjük ki. A tabletták bevonása ismert módon történik és célja a szétesés késleltetése, valamint a béltraktusban végbemenő felszívódás késleltetése, ezáltal hosszanható készítményekhez jutunk. A szirupot, elixirt és oldatot is önmagában ismert módon készítjük ki. A hatóanyag mellett a következő szuszpendáló szereket tartalmazhatják: például metilcellulózt, hidroxi-etilcellulózt, tragantmézgát és nátriumalginátot, tartalmazhatnak nedvesítőszereket, például lecitint, polioxietilénsztearátokat, polioxietüén-szorbit-monooleátot és a szokásos tartósító, édesítő szereket és puffereket. A kapszula vagy a tabletta a hatóanyagot tartalmazhatja önmagában vagy iners szilárd hígítószerrel, mint például kalciumkarbonáttal, kalciumfoszfáttal és kaolinnal keverve. A találmány szerint előállított vegyületeket az orális adagolási módon kívül előnyösen más módon is alkalmazhatjuk, például intravénásán vagy intramuszkulárisan. Ilyenkor a hatóanyagot befecskendezhető adagolási formában készítjük ki. A kikészítés ismert módon megy végbe és a készítmények a fent említett diszpergálószereket, nedvesítőszereket, szuszpendálószereket és puffereket tartalmazhatják. Ha a vegyületek vizes közegben nehezen oldódnak, oldószerként előnyösen szézámfűolajat, benzilalkoholt,
