168537. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazolo-izokinolin-származékok előállítására
5 168537 6 A találmány szerinti eljárással 85%os össztermeléssel kapjuk 2-amino- 3,4-düiidro- 1(2H)-izokinolinonból a 2-metil- 5,6-dihidro- s-triazolo[5,l-a]izokinolint, míg a 884 328 és a 883 836 számú kanadai szabadalmi leírásokban leírt eljárások szerint csak 25%-os termeléssel állították elő ugyanezt a vegyületet 1-amino-izokinolinból. Néhány (I) általános képletű vegyületet előállíthatunk más olyan (I) általános képletű vegyület kémiai átalakításával, amelyet az 1. reakcióséma szerint állítottunk elő. Például olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R jelentése acilamino- vagy diacilaminocsoport, olyan megfelelő I képletű vegyületek acilezésével állítunk elő, melyeknél R jelentése aminocsoport. R helyén rövidszénláncú alkil-amino- csoportot viselő (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő acilamino- vagy aldimino-származékok litium-alumíniumhidriddel történő redukciójával állítjuk elő. R helyén aminocsoportot viselő (I) általános képletű vegyület és valamley rövidszénláncú aldehid elegyének katalitikus hidrogénezése olyan (I) általános képletű vegyületet eredményez, ahol R jelentése di-<rövidszénláncú)- alkil-amino-csoport. Hidrolitikus bontással állítjuk elő azokat a vegyületeket, ahol R jelentése tiokarbamidocsoport (például h% nátriumhidroxidban történő forralással) a megfelelő etoxi-karbonil- tiokarbamido- és benzoil-tiokarbamido-vegyületekből, amelyeket pedig a 2-amino-származékokból és etoxi-karbonil- vagy benzoil-izotiocianátból kapunk. A tiokarbamidszármazékot például hidrogénperoxid és alkália hozzáadásával alakítjuk át a megfelelő karbamid-származékká. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R jelentése hidrogénatom, az R helyén aminocsoportot tartalmazó megfelelő vegyületekből állítjuk elő nátriumnitrites kezeléssel savas közegben, majd H3PO a val redukálunk. Az R helyén hidroxifenilcsoportot viselő (I) átalános képletű vegyületeket a megfelelő benziloxifenil-származékok hidrogenolízisével állíthatjuk elő. Ennek megfelelően azokat a vegyületeket, amelyeknél R jelentése rövidszénláncú alkiloxi-, rövidszénláncú aíkeniloxi-, rövidszénláncú alkiniloxi-, ciklopropiloxi-, ciklobutiloxi-, ciklopentiloxi-, ciklohexüoxicsoporttal szubsztituált fenücsoport, úgy is előállíthatjuk, hogy a hidroxifenil- származékot rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentilvagy ciklohexilhalogeniddel, vagy ugyanezen csoportok tozilátjaival vagy mezilátjaival reagáltatjuk. Ezenkívül ha az R helyén hidroxi-fenil- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket valamely a-halogénecetsawal vagy rövidszénláncú alkilészterével reagáltatjuk savmegkötő jelenlétében, olyan (I) általános képletű vegyülethez jutunk, amelynél R jelentése karboximetoxi-fenil- vagy rövidszénláncú alkoxi-karbonil- metoxi-fenil-csoport. A megfelelő nitroszármazékok katalitikus hidrogénezésével, majd az ezt követő alkilezési és acilezési lépésekkel olyan (I) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő, ahol R jelentése amino-fenil-, rövidszénláncú alkil-amino-fenil-, di-(rövidszénláncú)- alkil-amino-fenü- vagy acilamino-fenil-csoport. A találmány szerint előállított vegyületek központi idegrendszer bénító, enyhe fájdalomcsillapító, gyulladásgátló és fogamzásgátló hatásúak. 45 50 A találmány szerint előállított vegyületek némelyikének gyulladásgátló hatását patkányon végzett karragenin-teszt segítségével mutattuk ki. A karragenin indukálta ödéma növekedését a vegyület kb. 20 — kb. 100 mg/kg adagjával sikerült meggátolni. A központi idegrendszer depresszív tulajdonságokat az Irwin-féle módszerrel vizsgáltuk és a szorongásellenes hatást pedig egy olyan teszt-vizsgálat alapján értékeltük ki, melyben a másodlagos feltételes reflex válaszok elmaradását néztük. Kondicionált patkányoknál 15—60 mg/kg i.p. dózisnál sikerült a találmány szerint előállított vegyületekkel szorongás-ellenes hatást kiváltani. A következő táblázat azoknak a patkányoknak az arányát mutatja, amelyek a vizsgált vegyületek meghatározott mennyiségben történő beadagolása után dekondícionáltak lettek: 10 15 20 25 30 35 40 A találmány szerint előállított vegyületek egy külön csoportját képezik azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R jelentése hidroxil-, rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú aíkeniloxi-, rövidszénláncú alkiniloxi-, ciklopropiloxi-, ciklobutiloxi-, ciklopentiloxi-, ciklohexil-oxi-, benziloxi- és metiléndioxi-csoporttal, valamint fluoratommal szubsztituált fenŰcsoport, Rx és R ? jelentése a fent megadott, bár előnyösen hidrogénatom. Ennek a csoportnak a vegyületei jelentős magzatelhajtó hatást mutatnak. Különösen az említett szubsztituensekkel meta-helyzetben szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó vegyületek mutatnak érdekes 55 postcoitáhs-post implantációs magzatelhajtást, ha laboratóriumi kísérleti álatoknál, pádául patkányoknak, hörcsögöknek, kutyáknak és szamaraknak sub cután adagoljuk be a vegyületet. Az új vegyületek további előnye a hormonális készítményekkel szemben, hogy a magzatelhajtó hatást nem kísérik más biológiai mellékhatások. A hormonkészítményekkel sokféleképpen szabályozható a megtermékenyítés. Ilyen módok a peteérés meggátlása, a petesejt transzportja, megtermékenyítés, a megtermékenyített petesejt implantációja,' a méhmagzat felszívódása vagy az abortus. Klinikailag csak a peteérés meggátlása bizonyult sikeresnek. Vegyület Adag mg/kg Dekondicio- Toxii.p. nált (kezí ilt) citás LDso mg/kg i.p. egéren 2-benzimidoilamino-3,4-dihidro-l(2H)--izokinolin 60 10/10 > 600 2-(m-nitro-benzimidoil- 60 10/10 > 600 -amino)-3,4-dihidro-l(2H)-izokinolin 30 6/10 2-amino-5,6-dihidro-s-triazolo[5,l-a]-izokinolin 30 6/10 > 600 2<o-klórfenil)-5,6-dihidro-s-triazolo[5,1 -a] izokinolin 30 5/10 > 600 2<3-piridü>5,6-dihidro--s-triazolo [5,1-aJaoktnolin 15 10/10 > 400 60 65 3
