168537. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazolo-izokinolin-származékok előállítására

168537 port, R jelentése a hidrogénatom, a metil- és fenil-cso port kizárásával a fent megadott, Rj és R2 jelentése a fent megadott új vegyületek, kivéve azokat, melyekben A jelentése -CH=CH- csoport, és R toluil vagy piridil-csoport. A többi vegyületet a 883 836 és a 884 328 számú kanadai szabadalmi leírásokban és a Chem. Ber. JUW, 3965-3975 (1971) irodalmi helyen írták le. Fenti vegyületeket az idézett irodalmi helyek szerint azonban más eljárással állították elő, mint a találmány szerinti eljárás. Ezenfelül a 883 836 és a 884 328 számú kanadai szabadalmi leírásokban nem történik említés a vegyületek gyógyászati és biológiai hatásáról, csak hidrogénhalogenid megkötő tulajdonságukat és hűtőfolyadékokban korróziógátlóként való felhasználásukat írják le. A találmány szerinti eljárást az 1. reakciósémával szemléltetjük, ahol R, R2

és Rí jelentése a fent megadott és Z jelentése a következő csoportok valamelyike: ,0 -CN, -C v -C ^s NH, es /0R3 ÍSStNH -C. "NH, /SR3 "^NH ahol R3

1—4 szénatomszámú alkilcsoportot jelent. Természetesen mindkét reagenst szabad formában, vagy a megfelelő sóik formájában is alkalmazhatjuk. A (II) általános képletű vegyületet például hidrokloridja formájában használhatjuk, az R-Z képletű vegyületeket pedig alkálisóik formájában alkalmazhatjuk, ha tiociánsavakról, például HSCN-ról van szó, és ha R—Z egy iminoészter, akkor hidroklorid formájában használjuk. Gyakorlatban a reakció kétlépéses, a (III) általános képletű intermedier izolálása azonban nem feltétlenül szükséges. Bizonyos esetekben azonban előnyös a nyiltláncú (III) általános képletű vegyületek izolálása és meghatározása, mert néhány (III) általános képletű vegyület érdekes gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és központi idegrendszerre ható depresszív tulajdonsággal rendelkezik. Különösen azok a (III) általános képletű vegyületek mutatnak jelentős gyógyászati hatást, melyeknél R jelentése fenil- vagy szubsztituált fenilcsoport. Az első kondenzációs lépésben egy (II) általános képletű 2-amino- 3,4-dihidro- izokinolin-1-ont 3—30 óráig kezelünk valamely R—Z képletű vegyülettel. 60-160 C° hőmérséklet-intervallumban. Bár a reagensek aránya nincs szigorúan előírva, az esetek többségében az utóbbi vegyületet feleslegben alkalmazzuk, és így nagyobb kitermelést érünk el. A kondenzációs reakciót elősegítheti kismennyisegű savas anyag jelenlétbe. Általában hidrogénhalogenidet használunk savas katalizátorként, a kataliátort bevezetjük a reakdóelegybe. Amennyiben lehetséges, előnyös az R-Z képletű reagens hidrogénhalogenidj ét alkalmazni. Például a reakció első lépésében egy (II) általános képletű 2-amino- 3,4-dihidro- izokinolin-1 on moláris mennyiségét körülbelül 1,5 mól benzimid-sav etilészterrel és 0,1 mól benzimid-sav-etilészter hidrokloriddal melegítjük. 5 A kondenzáció terméke egy (III) általános képletű 2-(benzimidoil-amino)- 3,4-dihidro- 1 (2H ) -izokrnolinon. Az 1. reakcióséma befejezéseképpen a (III) általános képletű vegyületet tartalmazó elegyet például 10 rövidszénláncú alkanolban feloldjuk, majd bázikus katalizátort adunk hozzá, a katalizátor előnyösen 0,5 mól erős bázist, például nátriumhidridet vagy alkálifém-(rövidszénláncu) alkoxidot tartalmaz, majd az elegyet 3-8 óráig viszsafolyató hűtő alatt forraljuk. 15 Az (I) általános képletű végterméket ismert módon nyerjük ki, az oldószert bepárlással távolítjuk el, a szilárd nyers terméket vízzel nem elegyedő szerves oldószerben feloldjuk, vízzel mossuk, az elegyet bepároljuk és a terméket kristályosítással vagy oszlop-20 kromatografálással tisztítjuk. Ha a (III) általános képletű intermediert izolálni kívánjuk, az 1. reakciólépés után kapott elegyet vizes nátriumhidrogénkarbonáttal és vízzel mossuk, majd a nyers terméket egy megfelelő oldószerből átkristályo-25 sítjuk. Az 1. reakciósémában feltüntetett (II) általános képletű vegyületeket a 780 885 számú belga szabadalmi leírás alapján állíthatjuk elő. Az R-Z általános képletű kiindulási anyagok közül előnyösen imidáto-30 kat, ciánamidot és cián-, valamint tiociánsav-származékokat használunk. A fent leírt módon előállított vegyületek dehidrogénezésével olyan vegyületeket kapunk, melyeknél A jelentése -CH=CH-csoport (lásd 1. reakcióséma). Dehidrogénezéshez előnyösen kén, N-bróm-acetamid, bróm, ólomtetraacetát, higanyacetát, klóranil, diklór-diciano- kinon és mangándioxid használható. Ez utóbbit nedves állapotban használjuk [E. Pratt és „ J. Van de Castle: J. Org. Chem.,_26J 2973 (1961)] és az alkalmazás körülményeit J. Goldman és tsai írták le [J. Org.Chem.34,1979 (1969)]. A reakciót általában inert szerves oldószerben, előnyösen benzolban, dioxánban, tetrahidrofurán-45 ban, széntetrakloridban vagy más hasonló oldószerben hajtjuk végre. A dehidrogénezőszert vagy a triazolo-izokinolinnal azonos arányban alkalmazzuk, vagy ha mangándioxidot használunk, akkor jelentős mólfelesleget alkalmazunk, ez azonban nem hátrá-50 nyos, mert egyszerű szűréssel eltávolítható a reakcíóelegyből. A reakció befejeződése után az esetleges katalizátort leszűrjük és a kapott oldatot bepároljuk, és a visszamaradt anyagot ismert módon tisztíthatjuk, 55 például oszlopkromatografálhatjuk, vagy csökkentett nyomáson desztillálhatjuk, ha a maradék desztillálható olajszerű anyag, vagy ha szilárd anyag, akkor megfelelő oldószerbőláUcristályosíthatjuk. A találmány szerinti eljárással elérhető termelés 60 jobb, mint az ismert eljárások termelése. Például a találmány szerinti eljárással a 2-fenil- s-triazolo [5,1-aj izokinofint 66%os össztermeléssel kapjuk 2-amino-3,4-dihidro- izokinolinonból, a 884 328 számú kanadai szabadalmi leírás szerint viszont ugyanezt a 65 terméket 1-amino-izokinolinból 35%os össztermeléssel állították elő. 35 2 ,