168530. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5,7-vagy 6,7- diszubsztituált illetőleg 3,5,7-vagy 3,6,7-triszubsztituált pirazolo (1,5-a) pirimidinek előállítására
11 168530 12 a végtermékekben: (83) R! = -C2 H 5 ; R 2 = -S-CH2 -CH 3 (84) Ri = -C2 H 5 ; R 2 = -NH-CH2 -CH 2 -CH 3 (85) Ri = -C2H S ; R 2 = -0-CH2 =CH 2 -CH 3 (86) R! = -C2 H 5 ; R 2 = -NH-CH2 -COOH (87) Rj = -C2 H s ; R 2 = -NH-CH2 -CH 2 -CH 3 A (82) vegyületet szobahőmérsékleten n-propilaminnal reagáltatva, 3-etil-6-etoxi-7-n-propilamino-pirazolo [1,5-a] pirimidint (84) kapunk. A megfelelő 7-n-propoxi- (85) és 7-etiltio-(83) vegyületeket ugyanígy kapjuk nátrium-n-propoxiddal iÜetőleg nátriumetilmerkaptiddal való reagáltatás útján, míg ha glicinnel és nátriumkarbonáttal forraljuk a (82) vegyületet visszafolyató hűtő alkalmazásával, akkor jó termelési hányaddal kapjuk az N-(3-etil- 6-etoxi-pirazolo[l,5-a]pirimidin-7-ü) -glicint (86). Ugyancsak hasonló módon kapjuk a (82) vegyületből, a megadotthoz hasonló reakciókörülmények között ß-alaninnal való reagáltatás útján az N-(3-etil-6-etoxi-pirazolo [1,5-a] pirinúdin-7-il)-0-aianint (87) is. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjainak további részleteit az alábbi példák szemléltetik; e példákban a részek mindékor súlyrészeket, a • százalékokban megadott értékek pedig súlyszázalékokat jelentenek; a hőmérsékleti adatok adatok Celsiusfokokban értendők. A megadott olvadáspont-értékeket Thomas-Hoover olvadáspontmérő készülékben határoztuk meg; a megadott értékek korrigálatlanok. Az infravörös színképeket „257" Perkin-Elmer infravörös spektrométerrel határoztuk meg, a magmágneses rezonancia-színképek felvételére pedig a nagy feloldóképességű ,,R-20A" Hitachi Perkin-Elmer magmágneses rezonancia spektrofotométerrel határoztuk meg. A hidrogénezési műveleteket Parr-fáe hidrogénezőkészülékben, szobahőmérsékleten folytattuk le, 2,7 atm kezdeti hidrogén-nyomás alkalmazásával. A termék vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálata során valamennyi minta egyetlen foltot mutatott; az elemzést a Heterocyclic Chemical Corporation of Harrisonvüle cég, Missouri, végezte. Az elemzési adatokat a példákban oly módon adtuk meg, hogy minden olyan esetben, amikor csupán felsoroltuk a megvizsgált elemek kémiai jeleit, akkor az ezekre az elemekre vonatkozólag kapott értékek ± 0,4% határon belül megegyeznek a számított , elméleti értékekkel. 1. páda 3-Amino4-etil-pirazol (5) előállítása. 53,0 g fém-nátrium (2,31 g-atom) 1500 ml vízmentes éterrel készített szuszpenzióját 20° hőmérsékleten keverjük és eközben; 2 óra alatt hozzácsepegtetjük 180,0 g (2,43 mól) hangyasav-etilészter és 158,0 g (2,31 mól) n-butironitril elegyét. A hozzáadás befejezése után az elegyet 20—25 hőmrésékleten két napig keverjük; ez alatt a fém-nátrium teljesen elreagál. A reakcióelegyet ekkor 10° hőmérsékletre hűtjük és 138,0 g (2,31 mól) jégecet cseppenkénti hozzádásával semlegesítjük. A semlegesítési művelet során a reakdóelegy hőmérsékletét 10-156 -on tartjuk. A szilárd anyagokat azután kiszűrjük a reakcióelegyből és a szűrletet csökkentett nyomáson, 20° alatti hőmérsékleten szárazra pároljuk. A maradékként kapott nyers a-formil-n-butironitrilt, amely a továbbreagáltatáshoz 5 elegendő tisztaságú, további tisztítás nélkül használjuk fel a 3-amino-4-etil- pirazol (7) képzése céljából lefolytatásra kerülő következő reakciólépésben. Az említett nyers a-formil-n-butironitrilt 200 ml etanolban oldjuk és az oldathoz 118 g (2,0 mól) 10 85%-os hidrazin-hidrátot és 36 ml jégecetet adunk. Az elegyet azután 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd bepároljuk szárazra. A kapott olajszerű maradékot tisztítás céljából 0,2 mm Hg-oszlop nyomáson desztiMjuk. A 120—124° hő-15 mérsékleten átmenő frakciót felfogjuk. E frakcióban 55,2 g analitikai tisztaságú 3-amino-4-etil- pirazolt (7) kapunk, ami az elmáeti hozam 21%-ának felel meg. 20 2. páda 5,7-Dimetil- pirazolof 1,5-a] pirimidin-3-karbonitril (10) előállítása 7,25 g (0,067 mól) 3-amino-4-ciano- pirazolt — 25 amelyet R.K. Robins, J.A.C.S. 78., (1956) szerint állítunk elő - 7,00 g (0,07 mól) pentán-2,4-diont és 10 csepp piperidint 100 ml etanolban oldunk és ezt az oldatot 6 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet ezután lassan lehűlni 30 hagyjuk, amikoris a termék kikristályosodik a reakcióelegyből. Az így kapott terméket szűréssel elkülönítjük és etanolból átkristályosítjuk. 6,00 g mennyiségben (az elméleti hozam 52%-a) kapjuk a fenti terméket, amely analitikai tisztaságú, op.: 165—167°. 35 Elemzés: C9 H g N 4 : C, H, N az elméletivel egyező. Infravörös színkép (KBr): 2250 cm-1 (CN). 3. páda 3-Aminometil- 5,7-dimetil-pirazolo [1,5-a] piri-40 midin-hidroklorid (11) előállítása 1,00 g 5,7-dimetil-pirazolo [1,5-a] pirimidin-34carbonitrilt (amelyet a 2. példában leírt módon alítottunk elő, 150 ml etanolban oldunk, az oldathoz 5 ml 12 n sósavat és 0,25 g 10 %-os palládiumos aktívszén-45 katalizátort adunk. Az elegyet azután szobahőmérsékleten 16 óra hosszat hidrogénezzük, majd a katalizátort kiszűrjük és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk szárazra. A gyantaszerű félszilárd bepárlási maradékot 25 ml vízben oldjuk, n nátriumhidroxid-50 oldat hozzáadásával meglugosítjuk és 100 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist elkülönítjük, szárítjuk és bázisos aluminiumoxidon kromatografáljuk. 300 ml klorofommal eluálunk, majd az eluátumot bepároljuk; ily módon egy 119-120 °C-on ol-55 vadó színtelen szilárd anyagot kapunk, amely állás közben gyorsan elszíneződik. Ennek a szilárd terméknek a hidrokloridját oly módon állítjuk elő, hogy a terméket etanolban oldjuk és az oldatba hidrogénklorid-gázt vezetünk. A kivált hidroklorid bomlás közben 60 265-267 °C-on olvad. 4. páda 5,7-Dimetil- pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-kar-65 boxamid (12) előállítása 1,00 g (5,7 mülimól) 3-amino4Jcarboxamido-pirazol- hemiszulfát - amelyet R.K. Robins, J.A.C.S. 78, 6
