168530. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5,7-vagy 6,7- diszubsztituált illetőleg 3,5,7-vagy 3,6,7-triszubsztituált pirazolo (1,5-a) pirimidinek előállítására
5 168530 (23)R2 = R4 -=-CH 3 ;R 1 =-NH 2 (24) R 2 = R4 = -CH3; R x = -NHCOCH3 (25)R2 =R 4 =AH S ;R 1 =-Br (26) R2 = R4 = n-C2H 7 ; R, = -Br Az 5,7-dialkil-pirazolo[l ,5-a]pirimidinek(8,14 vagy 15) N-bróm-szukcinimiddel való reagáltatása útján a megfelelő 3-bróm- 5,7-dialkil-pirazolo [1,5-a] pirimidineket (16, 25, 26) kapjuk. Továbbá azt találtuk, hogy a (8) vegyület N-klór-szukcinimiddel vagy jódmonokloriddal való reagáltatása útján az 5,7-dimetilpirazolo [1,5-a]pirimidin 3-klór- (17) illetőleg 3-jód 18) származékát kapjuk. Az 5,7-dimetil pirazolor 1,5-a] pirimidin (8) trifluorecetsawal és bórtrifluorid- éteráttal való reagáltatása útján 5,7-dimetil-3-fluor-pirazolo [1,5-a] pirimidin (19) keletkezik. Az 5,7-dimetil-pirazolo [1,5-a] pirimidin (8) Friedel-Crafts szerinti acilezése útján 3-acetil-5,7-dimetil-pirazolo [1,5-a] pirimidint (20) kapunk 61%-os hozammal. Ha a (8) vegyületet dimetüamin és formaldehid vizes oldatával kezeljük, 5,7-dimetil-3-dimetil-aminometilpirazolo [1,5-a Jpirimidint (21) kapunk. Végül a (8) vegyület nitrálása újtán 5,7-dimetil-3-nitro-pirazolo [1,5-a] pirimidinhez (22) jutunk. Ha a (22) vegyületet palládiumos aktívszén katalizátor jelenlétében redukáljuk, akkor a megfelelő 3-amino- 5,7-dimetil- pirazolo[l,5-a] pirimidint (23) kapjuk, amelyből ecetsavanhidriddel való reagáltatás útján a megfelelő 3-acetamido-származékhoz (24) jutunk. Ezekben az 5,7-dialkü-pirazolo[l,5-a] pirimidin vegyületekben az elektrofü-támadás 3-helyzetben való bekövetkezését proton mágneses rezonancia-színkép alapján igazoltuk, mithogy a 6,60 5 értéknél mutatkozó proton (amely a 8,116 értéknél mutatkozó protonhoz kapcsolódik; J = 0,00666) a 6,7-dimetü-pirazolo [1,5-a] pirimidinben (8) kimutatható, viszont az említett 3 -helyettesített származékokban hiányzik. A (C) reakcióvázlat a 3-amino-pirazol (1) aszimmetrikus béta-diketonokkal történő kondenzációját személteti. Ebben a képletben az általános jelek jelentése a következő lehet: (1) R^-H (27a) R2 = -CH3 R 4 = -C2 H 5 R! = -H (27b) R2 = -CH3 R 4 = -C3 H 7 Rí = -H (28a) R2 = -C2 H s R 4 = -CH3 R! = -H (28b) R2 = n-C3 H 7 R 4 = -CH3 R, = -H (2) R, =-COOC2 H 5 (29) R2 =-C 2 H S R,=-CH 3 Rj = -Br (30) R2 =n-C 3 H 7 R 4 =-CH 3 Rí = -Br (31) R2 =-C 2 H 5 R 4 =-CH 3 Rí = -N02 (32) R2 =-C 2 H S R 4 =-CH 3 Rí =-COOC2 H : (33) R2 = -CH3 R 4 = -C6 H S Rí =-H A 3-amino-pirazol (1) hexán- 2,4-dionnal való reagáltatása útján az izomer (27a) és (28a) vegyületek elegyét kapjuk. Minthogy e két izomer fizikai tulajdonságai igen hasonlóak egymáshoz, igen nehezen váaszthatók szét és ezért a (27a) és (28a) vegyületeket tartalmazó nyers izomer-elegyet a magasabb olvadáspontú (29) és (31) származékokká alakítjuk át, amelyek azután oszlopíromatográfiával vagy frakg cionális kristályosítással könnyen szétválaszthatok. Hasonlóképpen, a 3-amino-pirazol (1) heptán-2,4-dionnal való kondenzálása útján a (27b) és (28b) izomer vegyületek elegyét kapjuk, amelyből N-brómszukcinimiddel való kezelés útján a 3-bróm-5-metil-7-10 n-propil-pirazolo[l,5-a] pirimidinhez (30) jutunk és ezt krornatográfia útján tisztítjuk. A 3-amino-4-etoxi-karbonil-pirazol (2) hexán- 2,4-dionnal történő kondenzálása útján szintén izomer termékek elegyét kapjuk, azt találtuk azonban, hogy 15 ebben az elegyben túlnyomólag a 3-etoxi-karbonil-7-etil- 5-metil-pirazol [1,5-a] pirimidin (32) izomer van jelen. Ugyanilyen módon az l-fenü-bután-l,3-dion-3-amino- pirazoüal (1) való kondenzálása esetén oly izomer elegyet kapunk, amelyet kromatográfiai tisztí-20 tás nélkül, egyszerű átkristályosítással dolgozhatunk fel és így tiszta 5-fenil-7-metil- pirazolo[ 1,5-a] pirimidint (33) kapunk. Azt, hogy ez a termék a fenti izomerből áll és nem az 5-metil 7-fenil-pirazolo[l ,5-a] pirimidin izomerből, a tennék fizikai állandóinak 25 (magmágneses rezonancia-színkép, ibolyántúli színkép és olvadáspont) ez utóbbi izomer H. Dorn és munkatársai által [J. Prakt. Chem. J13, 969 (1971)] már korábban leírt megfelelő álandóíval való összehasonlítás alapján igazoltuk. 30 A (29) - (32) vegyületek kémiai szerkezetét a magmágneses rezonancia-színkép jól megkülönböztethető C5 és C 7 metil-szignáljai alapján állapítottuk meg. Már korábban kimutatták - H. Reimlinger, Chem. Ber. 103, 1900 és 3252 (1970), 104, 2232 és 35 2237 (1971) - hogy az 5,7-dimetil- pirazolo[ 1,5-a] pirimidinben (8) a C7 metil-szignál, amely a hídfőhelyzetű nitrogénatommal szomszédos helyzetben áll, nagyobb mértékben van felfedve, mint az N4 -nitrogénatommal szomszédos helyzetű Cs metil-szignál, és 40 így alacsonyabb tér-értéknél jelenik meg. Deutero-kloroformban a Cs metilcsoportnak a 2,56 6 érték, a C7 metilcsoportnak pedig a 2,73 6 érték felel meg. Minthogy akár a Cs , akár a C7 metilcsoportnak valamely hosszabb szénláncú alkilcsoporttal etil-, pro-45 pfl- stb. csoport) való kicserélése esetén nem várható, hogy a megmaradó metilcsoport fenti értéke változást szenved, így az 5-metil-7-alkil-izomerek a deutero-kloroformban felvett magmágneses rezonancia-színkép alapján jól megkülönböztethetők a megfelelő 7-metil-50 5-alkil-izomerektől, sőt a szignálok integrációjából az egyes izomereknek az izomerelegyben való mennyiségi aránya is megbecsülhető. Hasonlóképpen a 3-bróm-5,7-dimetil-pirazolo[l,5-a]pirimidin (16) deutero-kloroformban felvett magmágneses rezonancia-színképe 55 2,60 6 értéknél mutatja a C5 metil-szignált és 2,72 6 értéknél a C7 metil-szignált, így ennek alapján az elkülönített (29) és (30) vegyületek - amelyeket a (27a) és (28b) illetőleg (27b) és (28b) izomer-elegyek brómozása és a kapott termék kromatografálása útján 60 kaptunk — azonosíthatók. A 3-amino- 4-helyettesített-pirazoloknak /J-ketoészterekkel történő kondenzálását a (D) reakcióvázlat szemlélteti, ahol az átalános jelek jelentése a következő lehet: 65 akiinduló vegyületben: 0)Ri=-H ^R^-CaHs
