168527. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-karbalkoxi-amino-benzimidazol-5(6)- feniléterszármazékok előállítására
3 168527 4 bisz-metiltio-metilénimino-hangyasav-izopropil észtert, bisz-metiltio-metilénimino-hangyasav-butilésztert, b i s z-m e t ilt io-metil énimino-hangyasav-szek-butilésztert, bisz-butiltio-metilénimino-hangyasav-metilésztert, metiltio-butíltio-metilénimino-hangyasav-metilésztert, alültio-ciklohexiltio-metilénimino-hangyasav-metilésztert, metiltio-(3,4-diklór-benziltio)-metilénimino4iangyasav-metilésztert, metiltio-(2-klór4-metiltio)- metilénimino-hangyasavmetilésztert. A találmány szerinti eljárás kivitelezése során célszerűen 1 mól (II) általános képletű o-feniléndiaminszármazékot 1 mól (III) általános képletű bisz-alkiltio- vagy bisz-ariltio-metileniminohangyasavészterrel reagáltatunk, inert oldószerben, például tetrahidrofuránban, dioxánban, izopropiléterben vagy kloroformban, magasabb hőmérsékleten, célszerűen az alkalmazott oldószer forráspontján. Találmányunk értelmében a (III) általános képletű bisz-alkiltio- vagy bisz-ariltio-metüénimino-hangyasavésztert előállíthatjuk in situ az imino-ditiohangyasavészter hidrokloridjából klórhangyasav-észter hozzáadásával. Ez esetben azonban hozzá kell adnunk valamely savakceptort, például valamely szerves vagy szervetlen bázist, például nátriumhidroxidot, nátriumhidrogénkarbonátot vagy trietilamint. Reakcióközegként használhatunk poláros vagy apoláros oldószereket, például étert, acetont, dioxánt, vizet, dimetilformamidot, benzolt vagy ciklohexánt és a hőmérsékletet nem hagyjuk 20 C fölé emelkedni. A (II) általános képletű kiindulási o-fenilén-diamin- vegyületet a B) reakcióséma értelmében valamely (VI) általános képletű amino-nitro-difeniléterből - ahol R2, R 3 , R 4 és X jelentése a megadott -redukcióval állítjuk elő. A redukciót végezhetjük például hidrogénezéssel, Raney-nikkel jelenlétében, valamely oldószerben, például metanolban vagy dimetilformamidban, 20-60°C közötti hőmérsékleten, vagy úgy, hogy a (VI) általános képletű vegyületet redukálószerekkel, például ón(II)klorid jégecetes, sósav-gázzal telített oldatával kezeljük. Ez esetben először a (II) általános képletű o-feniléndiamin-vegyület ón-kettőssóját izoláljuk, amelyet azután koncentrált nátriumhidroxid-oldattal kezelve elbontunk. Az ily módon felszabaduló diamint célszerűen valamely vízzel nem elegyedő szerves oldószerben vesszük fel. A (VI) általános képletű amino-nitro-difeniléterszármazékokat — ahol R2, R 3 , R 4 és X jelentése a megadott — a (IV) általános képletű fenol-származékokból — ahol R2, R 3 és X jelentése a megadott — és az (V) általános képletű 5-klór- 2-nitranilin-származékókból - ahol R4 jelentése a megadott —, vagy amennyiben R4 jelentése klóratom, 4,5-diklór-2-nitranüinból állítjuk elő, célszerűen dimetilformamidban, valamely bázikusan reagáló vegyület, például káliumkarbonát jelenlétében, 80°C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, 1/2—5 óra alatt. A tennék izolálását a reakcióelegy vizes hígításával és a kapott csapadék leszűrésével végezzük. Amennyiben a (VI) általános képletű amino-nitrodifenil-éterben R2 vagy R 3 jelentése hidroxil-csoport, R, és X jelentése pedig a megadott, úgy ezt a vegyületet olyan (VI) általános képletű amino-nitrodifeniléterből állítjuk elő, ahol R2 vagy R 3 jelentése metoxi-csoport, R4 és X jelentése a megadott, ezt a vegyületet éterhasító szerekkel, például koncentrált brómhidrogénsawal reagáltatjuk. A találmány szerinti 2-karbalkoxi-amino-benzimi-5 dazol-5(6)-feniléter-származékok értékes kemoterápiás anyagok és alkalmasak mind az ember, mind az állat esetében a parazitás megbetegedések leküzdésére. Különösen hatékonyak számos helminthákkal, például a Haemonchus-szal, Trichostrongylus-szal, Oster-10 tagia-val, Trongyloides-szel, Cooperia-val, Chabertiaval, Oesophagostomum-mal, Hyostrongylus-szal, An kylostoma-val, Askaris-szal és Heterakis-szal szemben. Kifejezetten erős a hatás a gyomor és bél Strongylidákkal szemben, amelyek a kérődzőket támadják meg 15 elsősorban. Ezeknek az állatoknak a fertőzése igen nagy gazdasági károkat okoz, éppen ezért a találmány szerinti vegyületetek főképpen az állatgyógyászatban alkalmazzuk. A hatóanyagokat gyógyászati szempontból alkal-20 mas oldószerekkel illetve hordozóanyagokkal együtt orálisan vagy szubkután alkalmazzuk, amikoris a körülményektől függően az egyik vagy a másik alkalmazási módot helyezzük előnybe. A találmány szerinti hatóanyagok hatékonyságának megállapítása végett körülbelül, 30 kg súlyú bárányokon kemoterápiás vizsgálatokat végeztünk. A kísérleti állatokat Haemonchus contortus- illetve Trichostrongylus colubriformis-lárvákkal fertőztük és csempékkel burkolt boxokban tartottuk, amelyeket 30 naponta alaposan kitisztítottunk. A kifejlődési idő (a fertőzés és a paraziták nemi érése között eltelt idő, kezdődő tojás- vagy lárva-képződéssel) lejárta után a Wetzel-féle modifikált McMaster-eljárással [Tierärztliche Umschau 6, 209-210 (1951)] megállapítottuk a 35 tojások számát/g bélsár. Közvetlenül ezután megkezdtük a bárányok (hatóanyagonként) általában 4-8 állat, (de legalább 2) kezelését. Az állatoknak perorálisan, egy esetben szubkután is, beadtunk egy 2,5-5 mg hatóanyag/kg testsúly 10 ml 1%-os Tylose-szusz-40 penziót. A kezelést követő 7., 14. és 28. napján a fentiekben említett módon újból meghatároztuk a bélsár grammonkénti tojás-számát, valamint ennek százalékos csökkenését a kezelés kezdetén kapott értékhez képest. 45 A következő táblázat tartalmazza az új hatóanyagoknak az előbbiekben leírt eljárással meghatározott hatását, összehasonlítva két ismert, hasonló szerkezetű anyagéval. E két ismert anyag a Parbendazol [lásd P. Actor és munkatársai, Nature 215,321 (1967); D. 50 Ross, Veterinary Record J2,731 (1968); D.R.Johns és munkatársai, Australian Veterinarian Journal 45, 460 (1969)], valamint a Mebendazol (2 029 637) számú NSZK-beli közrebocsátási irat). g5 A vizsgált új találmány szerinti hatóanyagokat a következőképpen jelöltük: A= 5 -fenoxi-benzimidazol-2-metil-karbamát B= 5 -(4-klór-fenoxi)-benzimidazol-24netil-karbamát C= 5 -(3 -klór-f enoxi)-benzimidazol-2-métil-karbamát 60 D=5-(2-klór-fenoxi)- benzimidazol-2-metil-karbamát E= 5 -(3 -metoxi-fenoxi)-benzimidazol-2-metil-karbamát F= 5 -fenilmerkapto-benzirnidazol-2-metil-karbamát. Az ismert anyagokat pedig a következőképpen g5 jelöltük: Ősszehas. 1 = Parbendazol, összehas. 2 = Mebendazol. 2
