168527. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-karbalkoxi-amino-benzimidazol-5(6)- feniléterszármazékok előállítására
168527 6 /. Táblázat Hatóanyag Dosis curativa min. Alkalmazás Hatás % mg/kg-ban A 2,5 perorálisan 100 B 5,0 perorálisan 94 C 2,5 perorálisan 100 D 5,0 perorálisan 96 E 2,5 perorálisan 100 F 2,5 perorálisan 100 F 2,5 szubkután 100 összehas .1 15,0 perorálisan 100 összehas .2 10,0 perorálisan 76-100 Mint ahogy a táblázatból láthatjuk, az új találmány szerinti hatóanyagokból sokkal kevesebb szükséges (kisebb a Dosis curativa min.) és így felülmúlják hatásukban az ismert vegyületeket. A találmány szerinti hatóanyagok Dosis tolerata maxima adatai mind a perorális, mind a szubkután alkalmazás esetén, nagyobbak mint 3200 mg/kg testsúly. Az (I) általános képletű új hatóanyagokat, az eset súlyosságától függően, 0,5-50 mg/kg testsúly menynyiségben adagoljuk - 1-14 napon keresztül. Orális alkalmazáshoz tablettákat, drazsékat, kapszulákat, porokat, granulátumokat és pasztákat használunk, amelyek a hatóanyagon kívül tartalmaznak szokásos segédanyagokat és hordozóanyagokat, például keményítőt, cellulózport, talkumot, magnéziumsztearátot, cukrot, zselatint, kalciumkarbonátot, finom diszperzitású kovasavat, karboximetilcellulózt és így tovább. Parenterális alkalmazáshoz oldatokat használunk, például olajos oldatokat, amelyeket szezámolaj, ricinusolaj vagy szinetikus trigliceridek alkalmazásával, adott esetben antioxidáns (tokoferol) és/vagy felületaktív anyagok (szorbitán-zsírsav-észterek) hozzáadásával készítünk el. Vizes szuszpenziókat is használhatunk, amelyeket etoxilezett szorbitán-zsírsav-észterek segítségével, adott esetben sűrítőanyagok például polietiléngÚkol vagy karboxi-metilcellulóz hozzáadásával állítunk elő. A találmány szerinti hatóanyagok koncentrációja a készítményekben, állat-gyógyszer esetében, 2—20 súlyszázalék, embernek szánt gyógyszer esetben 20-80 súlyszázalék. észtert adunk 20,1 g 3,4-diamino-difeniléter 20 ml tetrahidrofurános oldatához és a reakcióelegyet néhány órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, ezután hagyjuk lehűlni és leszivatjuk a kivált 5-fenoxibenzimidazol-2-metil- karbamátot. Jégecet és metanol 5 elegyéből végzett átkristályosítás után az op: 248C C (bomlás közben). Kitermelés: 13,5 g A kiindulási 3,4-diamino-difenilétert a következőképpen állítjuk elő: 172,5 g 5-klór- 2-nitranilin 500 ml dimetilforma-10 midos oldatát 94 g fenollal 150 g vízmentes káliumkarbonát jelenlétében négy órán keresztül forralunk visszafolyatás közben. Lehűlés után a reakcióelegyet 1000 ml vízzel hígítjuk és a kivált 3-amino4-nitro-difenilétert leszivatjuk és izopropanolos átkristályosítás-15 sal tisztítjuk. Kitermelés: 110 gOp:142°C. Az így kapott 3-amino4-nitro-difeniléter 103 g-ját feloldjuk 800 ml dimetilformamidban és Raney-nikkel segítségével 100 atmoszféra nyomáson, szoba-20 hőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és az oldatot vákuumban bepároljuk. A képződött 3,4-diamino-difeniléter sötét, szirupszerű massza, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakcióban. 25 2. példa 5-Fenoxi-benzimidazol-2-metil-karbamát 30 19,7 g imino-ditíoszénsav-metilészter-hidroklorid és 12,5 g klórhangyasav-metilészter 50 ml vizes oldatához 10%-os nátriumhidroxid-oldatot csepegtetünk, miközben a hőmérséklet nem haladhatja meg a 10°C-t. Mihelyt beáll a pH 7,5-re hozzáadjuk 20,1 g 35 3,4-diamino-difeniléter 5 ml jégecetes oldatát és a reakcióelegyet 2 órán keresztül forraljuk keverés és visszafolyatás közben. Lehűlés után leszivatjuk a képződött 5 -fenoxi-benzimidazol-2 -metil-karbamátot. E vegyület tulajdonságai megegyeznek az 1. példában 40 kapott vegyületével. 1. példa 5-Fenoxi-benzimidazol-2-metil-karbamát 17,9 g bisz-metiltio-metilénimino-hangyasav-metil-3-31. példák 45 Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket: 3. 26,5 g 3-amino4-nitro4-'-klór-difeniléterből(Op: 135°C) a 3,4-diamino4'-klórdifenilészteren keresztül 15,0 g 54-klórfenoxi-benzimidazol-2-me-50 - tilkarbamátot kapjuk. Op:197°C. 4.3-amino4-nitro- 3'-klór- difeniléterből (Op: 114° C) a 3,4-diamino-3,-klórdifeniléteren keresztül az 5-(3-klóf-fenoxi)-benzimidazol- 2-metil-karbamá-55 tot kapjuk. Op: 230°C. 5.3-amino4-nitro- 2'-klór-difeniléterből(Op: 161°C) a 3,4-diamino-2'-klórdifenilétéren keresztül 5-(2-klór-fenoxi)- benzimidazol-2-metil- karbamátot kapjuk. 60 Op:206°C. 6. 29,9 g 3-amino4-nitro- 2',5'-diklór-difeniléterből (Óp: 140°C) a 3,4-diamino-2»,5'- diklórfeniléteren keresztül 16,5 g 5-(2,5-diklór-fenoxi)-benzimidazol-2-metil-karbamátot kapjuk: 65 Op:244°C. 7. 3-amino 4-nitro-3',5'-diklór-difeniléterből (Op: 162°C) a 3,4-diamino-3',5'- diklór-difeniléteren 3
