168524. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(imidazol-1-il)-izokinolinok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

168524 megfelelően helyettesített 2H-izokinolin-l -ónokat foszforsavkloridokkal, mint foszforoxikloriddal [J. Am. Chem. Soc. 71, p. 937 (1949)], foszforpenta-Horiddal vagy a Chem. Ber. 103, p. 1960 (1970) előírásai szerint foszforsavfenilészterdikloriddal reagáltatjuk. R4 szubsztituensként hidrogénatomot, alkil- vagy fenücsoportot tartalmazó (II) átalános képletű 14dór-izokinolinok úgy állíthatók továbbá elő, hogy a megfelelő 4-helyzetben helyettesítetlen 2H-izokinolin-1-onokat legalább 2 mól foszforpentakloriddal melegítjük [Ber. dtsch. ehem. Ges. 18, p. 3470 (1885)]. Az 1-klór-izokinolinok előállításához szükséges (IV) általános képletű 2H-izokinolin-l-onok például a következő szakirodalomból ismert eljárással készíthetők: J. Am. Pharm. Assoc. Sei. Ed. 41,643 (1952), Chim. Hier,4, 469 (1970), J. Org. Chem. 1& 800 (1951), Chem. Ber. 103,1960 (1970). A (III) általános képletű vegyületek előállítására szintén különböző eljárások állnak rendelkezésre, amelyek például a következő szakirodalmi közleményekben leírva találhatók: Ber. dtsch Ges. 70,570 (1937), Chem. Ber. j86,96 (1953), Chem. 5er. 86, 88 (1953), Soc. .115,227 (1919) vagy in Elderfield, Heterocyclic Compounds, Vol 5.209-223. A találmány szerinti eljárás kiviteli változatai a rekaciókörülmények szempontjából messzemenő mértékben változtathatók és a mindenkori körülményekhez hozzáigazíthatók. így például az egyes reakciókat oldószerek jelenlétében vagy távollétében, szobahőmérsékleten vagy megemelt hőmérsékleten végezzük. A reakciókat előnyösen 50 és 150 C° közötti hőmérsékleten folytatjuk le. Oldószerként a következő vegyületek jönnek számításba: aromás és alifás szénhidrogének, mint petroléter, ciklohexán, benzol és toluol, halogénezett alkánok, mint széntetraklorid, kloroform, tetraklóretán vagy tetraklóretilén, nyíltláncú és ciklusos éterek, mint a dialkiléter, glikoldialkiléter, diglikoldialkiléter, tetrahidrofurán, dioxán, dialkilketoiiok és ciklusos ketonok, mint aceton és ciklohexanon, primer, szekunder és tercier alkoholok, észterek, acetonitril, valamint dipoláros, aprotonos oldószerek, mint a dimetilformamid, dimetilacetamid, N-metil-pirrolidon, dimetilszulfoxid és hexametflfoszforsavtriamid. A (III) általános képletű imidazolok reakcióját a (II) általános képletű izokinolinokkal előnyösen egy bázis jelenlétében végezzük. Bázisként megfelelnek az alkálifémhidroxidok, alkálifémkarbonátok és alkálifémhidrogénkarbonátok, szerves bázisok, mint tercier aminők, piridin és önmagában a feleslegben alkal-, mázott (ifi) általános képletű imidazol is. A találmány szerinti eljárás úgy is megvalósítható, hogy a (II) általános képletű izokinolinokat a (ül) általános képletű imidazolok reakcióképes származékaival, mint például fémorganikus származékaival reagáltatjuk. A fémorganikus imidazolvegyületek előállítására a következő vegyületek váltak be: alkálifémhidridek, alkálifémamidok, szerves alkálifém-vegyületek, mint a lítiummetil, lítiumbutil vagy lítiumfenü, valamint az alkil- és arilmagnéziumhalogenidok. Különösen előnyösnek tartjuk azokat az (I) átalá: nos képletű vegyületeket, amelyekben Rí, R2

és rR

3 szubsztituens azonos vagy különböző, éspedig hid-10 15 rogénatom, metil- vagy fenil-csoport. Klóratomon kívül az R4

szubsztituensnél főként a hidrogénatom, míg az R5

szubsztituens jelentései közül előnyösen a hidrogénatom, az alkil- és fenilcsoport jön számításba. A szabad vegyületek átalakítása a fiziológiásán elfogadható sószármazékokká önmagában ismert módon szerves vagy szervetlen savakkal történhet. Ilyen savak például a sósav, kénsav, foszforsav, tejsav, borkősav, oxásav, hidrogénbromid, hidrogénjodid, metilkénsav, amidoszulfonsav, salétromsav, hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, maleinsav, maionsav, fumársav, citromsav, almasav, nyálkasav, benzoesav, szalicilsav, naftalin-1,5-diszulfonsav, aszkorbinsav, fenilecetsav, p-amino-szalicilsav, hidroxietánszulfonsav, benzolszulfonsav vagy savas csoportot tartalmazó ioncserélő gyanták. Az (I) általános képletű l-{imidazol-l-il)-izokinolinok és az előállításukra szolgáló eljárások ezidáig nem váltak ismeretessé. A kiviteli példákban konkrétan megnevezett ve-20 gyületeken kívül a találmány szerinti eljárással különösen a következő vegyületek állíthatók elő: 3-klór-l -(2-metil-imidazol-l -ü)-izokinolin, 3-klór-l-(2-etil-imidazol-l-il) -izokinolin, 3-klór-1 -í2-fenil -imidazol-1 -il>izoktnolin, 25 3-klór-l-(4-fenü-imidazol-l-il) -izokinolin, 3-klór-l -(4,5-dimetil-imidazol-l-il) -izokinolin, 3-klór-l-(4,5-dietil-imidazol -l-il)-izokinolin, 3-klór-l-[4,5-di-(n-propil)-imidazol-l-il] -izokinolin, 34dór-l-[4,5-di- (n-butil)-imidazol-l-il] -izokinolin, 30 3-klór-l-(4,5-difenü- imidazol-1-il) -izokinolin, 3-klór-l-(l-imJdazolil) 4-metil-izokinolin, 3-klór-l-(l-imidazolil) 4-etil-izokinolin, 3-klór-l-(l-imidazohl)4-(n-propü-izoktaolin, 3-klór-l-(1-imidazolil) 4-(szek-propil) -izokinolin, 35 3-klór-l-(1-imidazolil) 4-(n-butil)-izokinolin, 3-klór-l -(1-imidazolil) 4-(szek-butil)-izokinolin, 3-klór-l-(1-imidazolil) 4-(n^)entil-l)-izokinolin, 3-klór-l-(1-imidazolil) 4-(n-pentil-2) -izokinolin, 3-klór-l-(1 -imidazolil) 4-(n-pentil-3)-izokinolin, 40 3-klór-l-(1-imidazolil) 4-(3-metil-n-butil-l) -izokinolin, 3-klór-l-(l-imidazolil)4-(n-hexil)-ízokinolin, 3-klór-l -(1-imidazolil) 4-(n-hexil-2)-izokinolin, 3-klór-l -(1-imidazolil) 4-(n-hexil-3)-izokinolin, 45! 3-klór-í-( 1-imidazolil) 4-(4-metil-n-pentil-l)-izokinolin, 3-klór4-fenil-l- (2-etil-imidazolol-l-il) -izokinolin, 3-klór4-fenil-l- [2-(n-propil) -imidazol-l-fl]-izokinolin, 50 3-klór4-fenil-l- [2-(n-butil)-irmdazol-l-il] -izokinolin, 3-klór4-fenü-l- (4-metil-imidazol-l-il) -izokinolin, 3-klór4-fenil-l- (4-etil-imidazol-l-il) -izokinolin, 34clór4-fenil-l- [4-(n-propil)-imidazol-l-il] -izokinolin, 55 3-klór4-fenil-l-3-klór4-fenil-l-3Jdór4-fenil-lnolin, 34dór4-fenü-l-60 nolin, 3-klór4-fenfl-lnolin, 34dór4-fenfl-llin, 65 34dór4-fenfl-lnolin, 3Jclór4-fenü-l-[4-(n-butil)-imidazol-l-il] -izokinolin, (43-dietil-imidazol-l-il) -izokinolin, [4,5-di-(n-propfl)-imidazol-l-il]- izoki[4,5-di-(n-butil)-imidazol-l-il] -izoki-(2-metü4-fenü-imidazol-l-il) -izoki-(2-etil4-fenil-imidazol-l-il) -izokino(2-fenil4-metil-imidazol-1 -il) -izoki(2,4-difenü-imidazol-l-il) -izokinolin,