168524. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(imidazol-1-il)-izokinolinok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
: 5 I 168524 6 l-(l-imidazolil) 4-metil-izokinolin, l-(l-imidazolil) 4-(n-propil)-izokinolin, 1 -(1 -imidazolil)4-(szek-propil)-izokinolin 1 -(1 -imidazolil)4-(szek-butil)-izokinolin l-(l-mróiazolÜ)4-(n-fenfl-l-)-izokinolin 1 -(1 -imidazolfl)4<n-pentil-2)-izokinolin 1 •{ 1 -imidazolil)4-(n-pentil-3)-izokinolin 1 -(1 -imidazolil)4-(3 -metfl-butü-2-)4zokinolin 1 -(1 -imidazolil)-3-metil4zokinolin 1 -(1 -imidazolil)-3-(n-propil)-izokinolin 1 -(1 -müdazolil)-3-(n-butii)-izokinolin 1 -(1 -imidazolü)44dór-3-metil-izókinolin 1 -(1 -imidazolil)4-klór-3-(n-propil)-izokinolin 1 -(1 -imidazplil)4-klór-3-(n-Dutil)-izokinolin A találmány szerinti vegyületek értékes gyógyászati tulajdonsággal rendelkeznek. így a vérszérum lipidszintet csökkentik, tehát primer hiperlipaemiák és bizonyos szekunder hiperlipaemiák, mint például a diabetes therápiájában hasznosíthatók. A diabetes által kiváltott anyagcserezavarra gyakorolt előnyös hatáson kívül egyes találmány szerinti vegyületeknél előnyös hypoglykaemiás hatás is tapasztalható. Mivel a szívkoszorúérmegbetegedések képződésében a vér megnövekedett zsírtartalma a legfontosabb kockázati tényező és általában a megnövekedett szérumlipidértékek a szívkoszorúér tájékán, a szivén kívül más tsttájakon jelentős kockázati tényezőt jelentenek érelmeszesedéses jelenségek képződésében, a megnövekedett szérumlipidszint csökkentésének az érelmeszesedés megelőzésében és gyógyításában, főként a szívkoszorúerek tájékán, rendkívüli jelentősége van. Mivel a fentiekben közelebbről meghatározott vegyületek állatkísérletekben a norma és megnövekedett szérumlipidszintet csökkenteni képesek, így a humángyógyászatban és állatoknál érelmeszesedéses megbetegedések főként szívkoszorúrétáji megbetegedések, de más értáji megbetegedések kezelésében és megelőzésében hasznosnak bizonyultak. A megadott vegyületek hipolipaemiás hatásosságát többek között a következő kísérletsorozattal bizonyítottuk: 1. Normál szérurrűipidtartalmú hímp atkányokat alkalmaztunk, az 1. táblázatban megadott értékek bizonyos lipidosztályok szérumkoncentrációinak változását mutatják 8 napos kezelés után a táblázatban megadott napi dózisok alkalmazása esetén. A gyógyszereket perorálisan nyelőcsőszondával adagoltuk. Rendszerint a kezelés előtt és után az állatoktól vért veszünk és a vérszérumban a koleszterin koncentrációját a Lauber- és Richterich-féle módszerrel, a triglicerid-szintet pedig Eggstein és Kreutz módszerével határoztuk meg. A következő táblázatokban felsorolt példák a kezelés folytán fellépő szérumlipidváltozásokat a következő módon fejezik ki: a) A kezelés utáni érték %-os változása a kezelt csoportnál kezelés előtti értékre számítva — ahol a kezelés előtti értéket 100%-nak vesszük - és b) a kezelt csoport kezelés utáni értékeinek változása, a kezelt csoporttal együtt vizsgált kezeletlen kontrollcsoporthoz (placebo-csoport) képest, ahol a placebo-csoport értékeit 100%-nak vesszük. A törtjel előtti érték tehát a kiindulási értéklcel szemben tapasztalt %-os, változás, a törtjel utáni érték pedig a gyógyszerrel kezelt csoportnál tapasztalt %-os változás a placebo-csoporthoz képest. 2. Fruktóz-adagokkal kiváltott, szénhidráttal ÍS^wn^^j^^i^majhímpaík^yohiéi. Ez a I betegségtünet a megadott vegyületekkel történő 3 I napos perorális előkezeléssel a placebo-csoporthoz i képest jelentősen csökkenthető (v.o. 2. táblázat). 3. Étrendi és gyógyszeres úton kiváltott hiper-5 I koleszterinaemia hímpatkányokon. A kísérleti állatokat a harmadik gyógyszerdózis : beadásától kezdve 2% koleszterinnel, 2% kólsav-nát-I riumsóval, 0,3% metiltiouracillal, 20% kókuszzsírral ,i és 44% nyerscukorral dúsított étrenden tartjuk. 101 A táblázatban felsorolt vegyületekkel kezelt kísérleti állatok vérszérumlipid-koncentrációját összeha-i sonlítjuk azonos étrenden tartott placebo-csoporttal A tapasztalat szerint a megadott étrend szerint a szérumkoleszterin-koncentráció 1 hét leforgása alatt 15 i körülbelül a tízszeresére, a szérumtriglicerid-koncent! ráció pedig a háromszoros értékre emelkedik. A táblázatban felsorolt vegyületeket naponta egyszer "nyelőcsőszondával 10-10 kísérleti állatból álló csoportnak adtuk be. A kezelt kísérleti álatok szérumli-20 pidkoncentrációjának %-os csökkenését a placebo-csoporthoz képest (gyógyszeradagolás nélküli dúsított étrend) a 3. táblázatban djuk meg. 4. Étrendi úton kiváltott hiperkoleszterinaemia hímpatkányon. 25 Az összes kísérleti állatot 2% koleszterinnel és 20% kókuszzsírral dúsított étrenden tartjuk. A találmány szerinti vegyületekkel kezelt állatok szérumlipidkoncentrációját összehasonlítjuk az előbbivel azonos étrenden tartott kezeletlen kontroli-csoporttal 30 (placebo-csoport). Az adatokat a 4. táblázatban ismertetjük. 5. Tritonnal kiváltott hiperlipidaemia hímpat-i kanyon. Az 5. táblázatban megadott vegyületekkel 4 na-35 pon keresztül előkezelt kísérleti állatoknál 300 mg/kg Triton WR 1339 dózissal kiváltott hiperlipidaemia ; kialakulását összehasonlítjuk a Tritonnal kezelt placebo-csoporttal. 6. Házinyulak étrendi úton kiváltott hiperkolesz-40 terinaemiája. A kísérleti állatoknak az első gyógyszerdózis beadásától kezdve 2% koleszterinnel és 20% kókuszzsírral dúsított takarmányt tetszés szerint adtunk. Az étrend miatt okozott jelentős szérumkoleszterin-nö-45 vekedést (a normál érték 20-szorosa) naponta egyszer nyelő csőszondával perorálisan adagolt gyógyszerdózisokkal gátoltuk vagy időben késleltettük. A %-os gátlást a placebo-csoporttal hasonlítottuk össze, amelyet az előbbivel azonos étrenden tartottunk (6. 50 táblázat). Az (I) általános képletű vegyületeknek a diabetes által okozott anyagcserezavarra gyakorolt kedvező hatása főként elhízott és testsúlyfelesleggel rendelkező páciensek esetében nem csupán a megzavart zsíranyagcsere normalizálásán, vagyis az antihiperlipaemiás hatáson alapszik, hanem a szénhidrát-anyagcserére gyakorolt hatáson is. A vércukorcsökkentő hatást a következő módon __ határoztuk meg: 1. A vérszárum-cukorszint változása normál, 20 órán keresztül éheztetett hímpatkányoknál a megadott vegyületekkel történő 8 napos kezelés után a placebo-csoporttal Összehasonlítva. A vérszérum-cu-RR kor meghatározását automata elemzőkészülékkel mér-DD tűk (7. táblázat). 2. Glukoneogenetikus anyagcserehelyzetben levő
