168523. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(2-amino benzoil)-piridinek előállítására
3 168523 4 2-piridil-fém reagens alkalmazása elkerülhető oly módon, hogy a (III) általános képletű vegyületet a 2-piridil-fém reagenssel való reagáltatás előtt 1 mól megfelelő fenil-fém reagenssel hozzuk reakcióba. A találmány ezen előnyös foganatosítási módja szerint olymódon járunk el, hogy a (III) általános képletű nitrilt előbb 1 mól megfelelő fenil-fém reagenssel kezeljük, majd a 2-piridil-fém reagenssel hozzuk reakcióba. A találmány tárgyát képező eljárás szerint valamely (III) általános képletű nitrilt egy 2-piridil-fém reagenssel hozunk reakcióba. A 2-piridil-fém reagens azonban a reakció első szakaszában nem a ciano-csoporttal reagál, hanem az amino-csoporttal komplexet képez. A kialakuló térbeli gátlás ellenére a második szakaszban meglepő módon a szomszédos ciano-csoport reagál a 2-piridil reagenssel. A kívánt (I) általános képletű végtermék kialakításához az amino-csoportot - a példákban leírt módon — a komplex megbontása közben hidrolitikusan felszabadítjuk. Fentiek értelmében az eljárás első szakaszában az amin-komplex kialakításánál nem feltétlenül szükséges a viszonylag költséges 2-piridil-fém reagens alkalmazása, hanem ez egy olcsóbb fenil-fém reagenssel helyettesíthető. Az amin-komplex képzéséhez ugyanis a fenil-fém reagens is felhasználható. Az amin-komplex kialakítása után az eljárás második szakaszában a kívánt piridü-keton előállításához egy 2-piridü-fémvegyület alkalmazása kötelező. Az eljárás különösen előnyös foganatosítási módja szerint fenü-fém reagensként fenil-litiumot és 2-piridil-fém reagensként 2-piridil-litiumot alkalmazunk. A találmány segítségével az (I) általános képletű fontos közbenső termékek - melyek gyógyászatilag hatásos (II) általános képletű vegyületekké alakíthatók — egyszerű preparatív eljárással állíthatók elő. A 3.182.066 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint 2-halogén-benzonitrilekből 2-(2-halogén-benzoil)-piridineket állítanak elő, melyeket további aminálási művelettel 2-(2-aminobenzoity-piridenekké alakítanak. A találmány szerinti eljárás segítségével a 2-amino-benzonitrileknek a szerves fém-reakcióban való közvetlen alkalmazásával ezt a lépést kiküszöböljük. A 2-amino-benzonitrilek közvetlen felhasználása azért nem volt előrelátható, mert a szerves fémvegyület az amino-csoportot megtámadja és komplexeket képez. Nem volt tehát előre várható, hogy a szomszédos ciano-csoport a komplex által okozott térbeli gátlás ellenére egyáltalán reakcióba lép. A leírásban használt „kis szénatomszámú alku-csoport" kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú, 1-4 szénatomos szénhidrogén-csoportok értendők (pl. metil-, propil-, butil-csoport stb). A (III) általános képletű kiindulási anyagok ismertek vagy ismert vegyületek előállításával analóg módon állíthatók elő. így az antranilonitril az antranilamidból foszforpentoxid jelenlétében történő vízelvonással, míg a 2-amino-5-halogén-benzonitrilek az antranilonitril halogénezésével (pl. brómmal) állíthatók elő. Az eljárás további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 250 ml 2,28 mólos fenil-litium oldatot (0,57 mól) nitrogén-atmoszférában keverünk és -10 C°-ra hűtünk. 79 g (0,5 mól) 2-bróm-piridin és 150 ml toluol 5 oldatát 10 perc alatt -10 C° és -5 C° közötti hőmérsékleten becsepegtetjük. Az adagolás befejezése után az elegyet további 10 percen. át keverjük, mikoris 2-piridil-litiumot kapunk. Az elegyet "—12 C°-ra hűtjük, majd 27,5 g (0,233 mól) antranilonitril 10 és 50 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát adjuk hozzá olyan részletekben, hogy a hőmérséklet —8 C° fölé ne emelkedjék. Az adagolás befejezése után a hűtést megszüntetjük. Amikor a hőmérséklet a 20 C°-ot elérte, a reakcióelegyet 300 ml víz, majd 100 ml 15 tömény sósav hozzáadásával hidrolizáljuk. A hidrolízisnél a hőmérséklet 40 C° fölé nem emelkedhet. A vizes fázist elválasztjuk és 100 ml toluollal mossuk. A szerves fázist 2x100 ml 2 n sósavval extraháljuk. Az egyesített vizes extraktokat tömény vizes ammónia 20 hozzáadásával jég jelenlétében meglúgosítjuk. A kiváló kristályokat vákuumban leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. A nyerstermék metanol-metilénklorid elegyből történő átkristályosítása után kapott 2-(2-amino-benzoil)-piridin 143—145 C°-on olvad. Kiter-25 melés: 28,4 g (61,5%). A fenti eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy a megfelelő egyéb kiindulási anyagokat alkalmazzuk. A fentihez hasonló kitermeléssel a következő (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő: 30 2<2-amino-5-klór-benzoil)-piridin, op: 98.5 -101o C* 2-(2-amino-5-jód-benzoil)-piridin, op.: 110—112 C° 2-(2-metilamino-5-bróm-benzoil)-piridin, op.: 103-105 C°. A kiindulási anyagként felhasznált antranilonitrilt 35 a következőképpen állíthatjuk elő: 142 g (1 mól) foszforpentoxidot 136,2 g (1 mól) antranilamid és 500 ml piridin meleg oldatához adunk. A reakcióelegyet 3,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmér-40 sékletre hűtjük és 1 liter jegesvízzel és 500 ml benzollal elegyítjük. A két fázisból álló rendszert addig keverjük, míg az összes foszforsav feloldódik. 100 ml 28%-os vizes ammónia-oldattal történő pufferolás után a benzolos fázist elválasztjuk és vízzel 45 mossuk. A vizes fázist 2x100 ml benzollal extraháljuk. Az egyesített benzolos extraktokat nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot rövid Vigreux-oszlopon vákuumban ledesztilláljuk. Színtelen folyadék alakjában antranilonitrilt kapunk, (f.p. 50 90-95 C° (0,5 Hgmm), mely megszilárdul és 47-49 C°-on olvad. 2. példa 55 47,9 g (0,57 mól) fenil-litiumot kb. 400-450 ml etiléterben nitrogén atmoszférában 3-literes lombikban keverünk. Az éteres oldatot —10 C° és —12 Cp közötti hőmérsékletre hűtjük. 79 g (0,5 mól) 2-bróm-60 piridin és 150 ml vízmentes toluol oldatát 10 perc alatt —10 C°-ot meg nem haladó hőmérsékleten hozzáadva 2-piridil-litiumot kapunk. A reakcióelegyet további 10 percen át keverjük, majd 45,9 g (0,233 mól) 2-amino-5-bróm-benzonitrilt 300 ml éterben 65 adunk hozzá -10 C° és -12 C° közötti hőmérsékleten. Az adagolás befejezése után a hűtést abbahagyjuk.
