168520. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új aminopropanolok előálítására
5 168520 6 átáramlási nyomást. A szívműködés gyorsaságát befolyásoló izoprenalin adag 70—80%-nyi mennyiségét használtuk, és ezt - általában 0,1 jLg/kg-ot — 20 percenként megismételve adtuk be. Minden izoprenalin injekció előtt 10 perceel két perc alatt beadtuk intravénásán a vizsgálandó vegyületet 0,01 mg/kg adaggal kezdve, és minden további adagot négyszeresére növelve. A szívritmusra való hatást a percenkénti szívverés növekedésből határoztuk meg a nyugalmi állapothoz képest. Az izoprenalinnal szemben 50%-os blokkoló hatást kifejtő adagot a logaritmikus adag és százalékos blokkolás görbékből határoztuk meg. Az eredményeket a következő táblázatban adjuk meg: Vegyület Szívverés Rezerpinnel kezelt macska változása 0-blokkoló ha- 0-blokkoló percenként tás a szívrit- hatás a perifémusra riás érrendszer-ED5Q mg/kg re ED sn mg/kg 1-izopropilamino-3-[4'<2-metoxikarbonilaminoetoxi)fenoxi] -2-propa-nol-HCl 20 0,3 14 3.1orc_ nolol 20 0,1 0,05 A találmány szerinti vegyület tehát a szívritmust blokkoló hatás tekintetében háromszor gyengébb, mint az alprenolol. A perifáriás 0-blokkoló hatás azonban 280-szor gyengébb, mint az alprenolol hatása. Tehát a vegyület a szívre szelektíven hat, és kardiovaszkuláris rendellenességek kezelésére használhatók anélkül, hogy a hörgőkre és a véredényrendszerre /3-blokkoló káros mellékhatást fejtenek ki. Az új vegyületet tehát az adrenerg /3-receptor stimulátorok kardioszelektív antagonistáiként, vagyis aritmiás szívműködés és angina pectoris kezelésére hasznahatók. Más hasznos vegyületek, különösen egyes farmakológiailag hatásos vegyületek előállításához értékes közbülső vegyületként is alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületeket gyógyászati célra rendszerint perorálisan, végbélen át vagy injekcióként olyan gyógyszerkészítmények alakában adhatjuk be, amelyek a hatóanyagot szabad bázisként vagy farmakológiailag elfogadható, nem toxikus savaddiciós sóként, például hidroklorid, laktat, acetát, szulfamát stb. alakjában, farmakológMag elfogadható vivőanyaggal együtt tartalmazzák. Ezért a találmány szerinti új vegyület kifejezés a szabad aminbázisra vagy a szabad bázis savaddiciós sójára vonatkozik akkor is, ha a vegyületeket általánosan vagy részletezve leírjuk, például a példákban ez nem mond ellen ennek a tág értelmezésnek. A vivőanyag szilárd, félig szilárd vagy folyékony hígítószer vagy kapszula lehet. E gyógyszerkészítmények előállítása is a találmány keretébe tartozik. Az injekciós készítmények hatóanyagtartalma általában 0,1-95 s%, a perorális beadásra szánt készítményeké 2— 50 s% lehet. A találmány szerinti vegyületeket perorális beadásra szánt adagok alakjában tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására a hatóanyagot szilárd, poralakú vivőanyaggal, például laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal, keményítővel, például burgonya-vagy 5 kukoricakeményítővel, amilopektinnel, cellulózszármazékkal vagy zselatinnal, valamint csúsztatószerrel, például magnéziumsztearáttal, kalciumsztearáttal, polietilénglikoHal, viaszokkal stb. keverjük, és tablettákká sajtoljuk. Bevonatos tabletták készítésére az így 10 előállított tablettamagot tömény cukoroldattal vonjuk be. Ez az oldat tartalmazhat arabmézgát, zselatint, talkumot, titándioxidot stb. is. Azonkívül a tablettákat könnyen párolgó szerves oldószerben vagy oldószerelegyben oldott lakkal is bevonhatjuk. A 15 bevonathoz színező anyagot is adhatunk, hogy a különböző hatóanyagokat vagy eltérő mennyiségű hatóanyagot tartalmazó tabletták könnyen megkülönböztethetők legyenek. A zselatinból és például glicerinből álló lágy, 20 gömbölyű, zárt zselatinkapszulák és más hasonló zárt kapszulák előállítására a hatóanyagot növényi olajjal keverjük. A kemény zselatinkapszulák a hatóanyagot szilárd, poralakú vivőanyaggal, például laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal, keményítővel, például 25 burgonya- vagy kukoricakeményítővel, amilopektinnel, cellulózszármazékokkal vagy zselatinnal elkeverten tartalmazzák. Rektális beadásra végbélkúpok készíthetők; ezek a hatóanyagot közömbös kémhatású zsíros alapanyag-30 gal elkeverten tartalmazzák, vagy a hatóanyag és növényi olaj vagy paraffinolaj keveréke a zselatinból készült végbélkapszulába van zárva. Perorális beadásra szánt folyékony készítmények szirupok vagy szuszpenziók alakjában állíthatók elő. 35 Az oldatok 0,2-20 s% hatóanyagot tartalmazhatnak, a többi alkotórész cukor és etanol, víz, glicerin és propilénglikol keveréke lehet. Kívánt esetben ezek a folyékony készítmények színezőanyagokat, ízesítőszereket, szacharint és vastagítószerként karboximetil-40 cellulózt tartalmaznak. A parenterális beadásra szánt injekciós oldatok a hatóanyag farmakológiailag elfogadható, vízben oldható sóját előnyösen 0,5-0,10 s% koncentrációban tartalmazó vizes oldatokként állíthatók elő. Ezek az 45 oldatok stabilizálószereket és/vagy pufferanyagokat is tartalmazhatnak, és célszerűen különféle adagokat tartalmazó ampullákban állhatnak rendelkezésre. A perorális használatra szánt gyógyszertabletták a következőképpen állíthatók elő: 50 A keveréket alkotó szilárd anyagokat bizonyos meghatározott részecskeméretre őröljük, és szitáljuk. A kötőanyagot homogenizáljuk, és meghatározott mennyiségű oldószerben szuszpendáljuk. A hatóanyagot és a szükséges segédanyagokat állandó keverés 55 közben elegyítjük a kötőanyagoldattal, és úgy nedvesítjük, hogy az oldat eloszlása a tömegben egyenletes legyen, és egyes helyeken túlnedvesedés ne forduljon elő. Az oldószer mennyiségét úgy határozzuk meg, hogy a tömeg konzisztenciája nedves hóra emlékeztes-60 sen. A porkeveréknek a kötőanyag oldatával való nedvesítése következtében a részecskék kis csomókká « tapadnak össze, és a tulajdonképpeni granulálást úgy végezzük, hogy a tömeget 1 mm lyukbőségű rozsdamentes acélszitán nyomjuk át. Ezután az egész 65 tömeget vékony rétegben tálcára terítjük, és szárítókamrában szárítjuk. A szárítást 10 óra hosszat folytatjuk. Körülményeit gondosan elő kell írni, mert a
